抗肿瘤药物的合理应用

关于抗肿瘤药物的合理应用概述恶性肿瘤是细胞增殖和分化控制失调的一类疾病肿瘤在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）据世界卫生统计，世界每年原发性肿瘤患者达590万人之多，而每年死于肿瘤的约有430万人目前尚无理想的防治办法第2页,共38页，2024年2月25日，星期天治疗新进展生物治疗细胞因子肿瘤疫苗基因治疗

将目的基因、抑癌基因导入靶细胞传统治疗方法化学治疗

即药物治疗手术治疗放射治疗中药治疗概述治疗策略第3页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物适应证抗肿瘤药：凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控

制肿瘤增长的药物适应证

1、某些全身性肿瘤的首选治疗方法，如白血病、恶性淋巴瘤等

2、多数常见肿瘤辅助或巩固治疗，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等

3、晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻病人的痛苦，延长寿命

4、某些肿瘤辅助应用提高放射治疗的疗效，如视网膜母细胞瘤等

5、某些表浅肿瘤的试行局部治疗，部分可以治愈，如皮肤癌等

此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自体免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排斥反应

第4页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物三种分类依据作用的生化机制根据药物作用于细胞代谢过程中不同位点作用的细胞周期根据药物作用于细胞的不同周期或时相根据药物化学结构的特征和不同来源种属化学结构和来源第5页,共38页，2024年2月25日，星期天化学结构和来源烷化剂

氮介类、甲烷磺酸酯类等抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类等激素肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药杂类铂类配合物和酶等第6页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物三种分类依据作用的生化机制根据药物作用于细胞代谢过程中不同位点根据药物作用于细胞的不同周期或时相根据药物化学结构的特征和不同来源种属化学结构和来源作用的细胞周期第7页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤的细胞生物学

肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用第8页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤细胞增殖周期无增殖力CS

期G1

期G2

期M

期死亡增殖细胞群

非增殖细胞群G0期C使肿瘤增殖对药物敏感

对药物不敏感肿瘤复发根源细胞增殖周期

DNA合成前期

G1

有丝分裂期

M

DNA合成后期

G2DNA合成期

S

肿瘤细胞群包括增殖细胞群和非增殖细胞群非增殖细胞群包括无增殖能力细胞群和静止细胞群（G0期）第9页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物与细胞生物学关系周期非特异性药物：能杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物

特点：剂量依赖性周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感

特点：给药时机依赖性第10页,共38页，2024年2月25日，星期天无增殖力CS

期G1

期G2

期M

期周期非特异性药烷化剂抗癌抗生素铂类抗代谢药长春碱类死亡增殖细胞群非增殖细胞群G0期C使肿瘤增殖，对药物敏感对药物不敏感，肿瘤复发根源周期特异性药紫杉醇第11页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物三种分类依据根据药物作用于细胞代谢过程中不同位点作用的细胞周期根据药物作用于细胞的不同周期或时相根据药物化学结构的特征和不同来源种属化学结构和来源作用的生化机制第12页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物生化机制影响激素平衡，抑制某些激素依赖性肿瘤干扰蛋白质合成与功能直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成（DNA嵌入剂）在不同环节阻止DNA的生物合成（抗代谢药）第13页,共38页，2024年2月25日，星期天抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等第14页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰核酸生物合成的药物抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁第15页,共38页，2024年2月25日，星期天CompanyLogo干扰核酸生物合成的药物本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于DNA合成期（S期）第16页,共38页，2024年2月25日，星期天CompanyLogo干扰核酸生物合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（MTX）嘧啶核苷酸合成抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（羟尿）嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤（6-MP）第17页,共38页，2024年2月25日，星期天破坏DNA结构和功能的药物.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构第18页,共38页，2024年2月25日，星期天破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强第19页,共38页，2024年2月25日，星期天破坏DNA结构和功能的药物（二）破坏DNA的抗生素：丝裂霉素、平阳霉素丝裂霉素抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂；平阳霉素抑制DNA、RNA及蛋白质合成对细菌有抗菌作用细胞周期非特异性药物第20页,共38页，2024年2月25日，星期天破坏DNA结构和功能的药物（三）与DNA共价结合的金属化合物：顺铂、卡铂在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久，抗癌谱较广细胞周期性非特异性药物第21页,共38页，2024年2月25日，星期天破坏DNA结构和功能的药物（四）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与功能细胞周期性非特异性药物第22页,共38页，2024年2月25日，星期天嵌入DNA干扰核酸转录的药物嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等第23页,共38页，2024年2月25日，星期天嵌入DNA干扰核酸转录的药物代表药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星能以其分子结构中的平面部分,嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物,影响DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录,抑制肿瘤细胞的分裂繁殖有免疫抑制和抗菌作用细胞周期非特异性药物,对Ｓ期及Ｍ期作用最强第24页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等第25页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰蛋白质合成的药物（一）影响氨基酸转运：L-门冬酰胺酶能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长第26页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰蛋白质合成的药物（二）干扰微管蛋白形成：长春新碱、紫杉醇、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止细胞周期特异性药物长春新碱和长春地辛可使细胞分裂停止于M期紫杉醇可使细胞分裂停止于M期和G2晚期

依托泊苷和替尼泊苷可使细胞分裂停止于S期和G2期第27页,共38页，2024年2月25日，星期天干扰蛋白质合成的药物（三）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无抑制作用周期非特异性药物第28页,共38页，2024年2月25日，星期天影响激素功能的药物甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素第29页,共38页，2024年2月25日，星期天影响激素功能的药物糖皮质激素类：有抑制淋巴组织的作用，如泼尼松和泼尼松龙雌激素类：通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用，常用药物为己烯雌酚雄激素类：减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用，如二甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮和氟羟甲酮他莫昔芬：抗雌激素药物，抑制雌激素受体功能氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素第30页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物两大障碍选择性不强,毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；

5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌

此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾上腺皮质机能有抑制耐药性耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大第31页,共38页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物的近期毒性

共有的毒性反应：出现较早，多发生在增殖迅速组织骨髓抑制：除外激素类，博来霉素，门冬酰胺酶消化道反应：恶心、呕吐

特有的毒性反应：出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第32页,共38页，2024