恶性黑色素瘤的诊治

关于恶性黑色素瘤的诊治恶性黑色素瘤(Malignantmelanoma)来源于黑色素细胞黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来，分布于表皮与真皮交界处、鳞状细胞覆盖的粘膜、牙垠、葡萄膜、脑膜不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤在生理状态下，黑色素细胞很少增殖，其生存、迁移及分化受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的一系列分子调控发病率：澳大利亚17/10万；美国10/10万中国：？很低肿瘤医院2000年－2002年新诊断30人/年第2页,共155页，2024年2月25日，星期天美国恶性黑色素瘤发病率和死亡率上升情况发病率不断上升第3页,共155页，2024年2月25日，星期天不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率第4页,共155页，2024年2月25日，星期天危险因素风险系数遗传≧3名一级亲属患病史35～70

其他家族史3痣

多发良性痣（>100个）11

多发不典型性痣11既往皮肤肿瘤史

黑色素瘤史8.5

其他皮肤恶性肿瘤史2.9免疫抑制状态

器官移植受者3

艾滋病患者1.5日光敏感性I型皮肤（易晒伤而不易晒黑）1.7

雀斑2.5

蓝色角膜1.6

红发2.4UV暴露史

发疱性晒伤史2.5第5页,共155页，2024年2月25日，星期天黑色素瘤的发展过程（Clark模型）第6页,共155页，2024年2月25日，星期天TNM分期AJCC2002版对1997版大幅修订依据：13个癌症中心和协作组的17600例恶性黑色素瘤患者的详细资料，所有患者均未行术后辅助治疗预后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：肿瘤厚度和溃疡形成是最重要的预后相关因素，而对于T1的病例，肿瘤浸润深度也有重要意义2）局部转移性黑色素瘤（III期）：转移淋巴结的数目、大小（转移淋巴结肿瘤负荷）、原发灶溃疡形成情况、淋巴管内转移情况（过路转移灶或卫星病灶形成）是最重要的预后相关因素；3）远处转移性黑色素瘤（IV期）：远处转移灶的数目、解剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素第7页,共155页，2024年2月25日，星期天更改项目1997版2002版说明原发灶厚度次要预后因素T分期的主要标准，与转移风险相关

.75mm,1.5mm,4mm1mm,2mm,4mmClark分级T分期的主要标准只限于T1期薄病灶预后相关溃疡形成未包括作为T分期的次要标准局部进展期病灶卫星病灶T分期属于N分期淋巴管内转移淋巴结直径

N分期的主要标准去除与预后无关淋巴结数目未包括N分期的主要标准淋巴结显微病灶未包括N分期的次要标准肺转移M1b单列预后较好LDH水平未包括M分期的次要标准IV期的预后相关

2002版和1997版的差异第8页,共155页，2024年2月25日，星期天

肿瘤厚度溃疡形成情况

Tx原发肿瘤情况无法评估T0无原发肿瘤存在证据Tis原位癌T1≦1.0mma:无溃疡形成和ClarkII/III级

b:有溃疡形成或ClarkIV/V级T21.01～2.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T32.01～4.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T4﹥4.0mma:无溃疡形成b:有溃疡形成T分期第9页,共155页，2024年2月25日，星期天①溃疡形成：指病理组织学检查发现原发灶表面的表皮层不完整②Clark分级：

I级：肿瘤在完整的基底膜之上（原位癌）

II级：肿瘤进入真皮乳头层

III级：肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间

IV级：肿瘤侵入真皮网状层

V级：肿瘤侵入皮下脂肪层第10页,共155页，2024年2月25日，星期天

转移淋巴结数目转移淋巴结大小Nx无法评估N0无区域淋巴结转移证据N11个a:微小③b:临床可见N22～3个a:微小，b:临床可见，

c:过路或卫星转移灶，而不伴淋巴结转移N3≧4个，淋巴结互相融合成团，过路或卫星转移灶伴淋巴结转移N分期第11页,共155页，2024年2月25日，星期天

转移灶部位血清LDHMx远处转移灶情况无法评估M0无远处转移证据M1皮肤、皮下软组织或远处淋巴结转移正常M2肺转移正常M3其他内脏器官转移升高M分期第12页,共155页，2024年2月25日，星期天0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0,T3aN0M0IIBT3bN0M0,T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1-4aN1aM0,T1-4aN2aM0IIIBT1-4bN1aM0,T1-4bN2aM0,T1-4aN1bM0,T1-4aN2bM0,T1-4aN2cM0,T1-4bN2cM0IIICT1-4bN1bM0,T1-4bN2bM0

任何TN3M0IV任何T任何N任何M

临床分期第13页,共155页，2024年2月25日，星期天问题1997版和2002版无连续性强调淋巴显像和前哨淋巴结活检国内前哨淋巴结活检？分期不准LDH第14页,共155页，2024年2月25日，星期天T分期淋巴结5年生存率％10年生存率％P值T1aN-(n=379)94±2.086±4.00.0035N+(n=15)64±17.764±17.7T2aN-(n=1480)94±0.886±1.6﹤0.0001N+(n=150)73±5.673±5.6T3aN-(n=808)86±1.673±2.4﹤0.0001N+(n=177)59±6.053±5.1T4aN-(n=203)75±3.963±6.10.0116N+(n=66)61±7.441±11.4微小转移对预后的影响第15页,共155页，2024年2月25日，星期天17600例I～IV期黑色素瘤患者远期生存情况第16页,共155页，2024年2月25日，星期天恶性黑色素瘤的远期生存率

分期5年生存率10年生存率I期93％85％II期68％55％III期45％36％IV期11％6％第17页,共155页，2024年2月25日，星期天治疗原则以手术为主的综合治疗I～III期患者应根治性切除原发灶和受累淋巴结,依据复发风险选择辅助性IFN-α治疗或参加临床试验。多个淋巴结和结外软组织受累的IIIC期患者可辅助性放疗IV期和复发患者应个体化治疗，选择免疫治疗、化疗、生物化疗或参加临床试验第18页,共155页，2024年2月25日，星期天手术原则足够切缘：T1期：切缘距肿瘤1.0cm；T2～T4期：切缘距肿瘤2cm；如为面部等有美容要求的特殊部位，或较难切除以及广泛切除后难以愈合的部位，边缘可为1～2cm区域淋巴结切除：淋巴结清扫数目腹股沟区不少于10枚，腋窝区不少于15枚，颈部不少于15枚并应包括I～V区淋巴结，必要时切除腮腺；腹股沟淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转移，或3枚以上浅表淋巴结转移，则应行深部腹股沟淋巴结清扫术（清扫髂窝及闭孔淋巴结）前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切除第19页,共155页，2024年2月25日，星期天复发风险①低危：0～I期②中危：IIA期③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮肤原发者④极高危：IV期第20页,共155页，2024年2月25日，星期天辅助治疗大剂量IFN-a有助于减少复发,尤其是单个淋巴结受累者肿瘤疫苗、自体淋巴细胞治疗和单克隆抗体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确没有证据提示辅助化疗（单药或联合化疗）能减少高危患者的复发率第21页,共155页，2024年2月25日，星期天（一）IFN-a1.机制：1）免疫调节；2）抑制血管生成；3）直接抑制肿瘤细胞生长2.大剂量IFN-α辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自E1684、1690和16943项III期临床试验。在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数，不能肯定大剂量IFN-α辅助治疗能否使无淋巴结受累（II期）的高危复发患者受益3.大剂量IFN-α的价值:改善高危患者RFS，对OS的影响尚有争议。4.大剂量IFN-α毒副作用明显，大多数中国人不能耐受。5.小剂量IFN-α对生存无改善，中等剂量的价值不明6.推荐IFNa-2b,IFN-r无效第22页,共155页，2024年2月25日，星期天大剂量IFN-a的临床证据研究编号IFN-α2b剂量对照组病例数分期中位随访期RFSOSE168420MU/m2I.V.5天/周×4周，观察287IIB,IIC6.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周III（89％）12.6年＋—E1690A:20MU/m2I.V.5天/周×4周，观察642

IIB,IIC6.2年A：＋－

10MU/m2S.C.3次/周×48周IIIB:3MUS.C.3次/周×2年B：－－E169420MU/m2I.V.5天/周×4周GM2774同上1.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周疫苗第23页,共155页，2024年2月25日，星期天大剂量IFN-a的常见毒副作用急性:发热、寒战、头痛、恶心、食欲减退、肌痛、粒细胞减少、转氨酶升高慢性：乏力、抑郁、认知障碍、消瘦、食欲减退、皮疹300－600－900万单位递升方案每月查WBC和肝功能第24页,共155页，2024年2月25日，星期天（二）疫苗（抗原+佐剂）抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸佐剂：明矾、BCG、NDV

细胞因子－GM-CSFAPC－DC

蛋白质：HSP第25页,共155页，2024年2月25日，星期天第26页,共155页，2024年2月25日，星期天1.Canvaxin病人：IV期，根治术后疫苗－Canvaxin：3株细胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表达20种以上的肿瘤抗原方案：1次/2周x5→1次/月x10→1次/6月到第5年底HsuehEC.JCO,2002;23(11):4549第27页,共155页，2024年2月25日，星期天第28页,共155页，2024年2月25日，星期天第29页,共155页，2024年2月25日，星期天中国的具体情况不能耐受大剂量IFN-a

我们的辅助治疗方案：高危复发者，生物化疗2程后小剂量IFN-a维持治疗1年，有条件者加上肿瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）第30页,共155页，2024年2月25日，星期天转移性黑色素瘤

第31页,共155页，2024年2月25日，星期天药物病例数CR+PR（％）

DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC30171.化疗单药对黑色素瘤的有效率第32页,共155页，2024年2月25日，星期天DTIC单药是标准治疗(有效率20％，平均缓解期5.7个月）—DTIC200-250mg/m2,d1-d5,3周重复—DTIC400mg/2,d1-d3，3周重复—DTIC850mg-1000mg/m2，d1，3周重复

以DTIC为基础的联合化疗提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD:DDP/VLB/DTIC—Dartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于减少脑转移第33页,共155页，2024年2月25日，星期天2.细胞因子治疗IL-2的原理：1)通过诱导NK细胞激活、促进LAK细胞产生,2)诱导其他一些细胞因子如TNF、IFN-γ大剂量IL-2方案：60万至72万IU/kg，静脉注射，每8h1次，不超过15次副作用：低血压、心律失常、肺瘀血、肝肾功能损害、精神异常、骨髓抑制疗效：270例，有效率为16％，CR6％，中位有效时间为8.9个月，中位CR持续时间可达59个月以上不清楚降低IL-2剂量对疗效的影响第34页,共155页，2024年2月25日，星期天大剂量IFN-a单药平均有效率16％GM-CSF胸腺肽a1(日达仙）第35页,共155页，2024年2月25日，星期天3.生物化疗（MDAnderson）入组190例，其中21例III期，169例IV期化疗组：CVD，生物化疗组：＋IL-2、IFN-a

生物化疗组化疗组有效率48％25％CR7％2％全组OS11.9月9.2月RR者OS18.4月15.7月有效部位：淋巴结、软组织、肺转移血小板减少和贫血明显增加第36页,共155页，2024年2月25日，星期天Kaplan–Meieranalysisofprogression-free(A)andoverall(B)survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity(LOH)statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB,etal.JNatlCancerInst2004;96:152–6个体化生物化疗第37页,共155页，2024年2月25日，星期天Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,andIFN-2)bycombinationofIFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon118)genepolymorphismsLiuD,etal.ClinCancerRes,2005,11:1237第38页,共155页，2024年2月25日，星期天4.肿瘤疫苗对转移性黑色素瘤的有效率低下有效患者疗效持久第39页,共155页，2024年2月25日，星期天RosenbergSA.NatMed2004;10(9):909第40页,共155页，2024年2月25日，星期天4.1异体肿瘤细胞疫苗Melacine由来源于2个不同恶性黑色素瘤患者皮下转移灶建立的细胞系制成：①Mel-D，表达HLA-I,II类分子；②Mel-S，表达HLAI类分子。每支疫苗含20×106细胞数的裂解物,表达的黑色素瘤抗原包括：gp100，神经节苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等第41页,共155页，2024年2月25日，星期天Melacine治疗转移性黑色素瘤

（140例，加拿大）MelacineDartmouth有效率7.1%10%中位OS281天362天P<.05与化疗相当，但疫苗组生活质量明显提高，加拿大批准上市第42页,共155页，2024年2月25日，星期天Melacine治疗失败的18例IV期黑色素瘤患者，治疗结束2周后改用IFN-α5MU/m2，3次/周治疗，可取得44％的有效率和27.8％的CR率，有效者中位生存期达36个月第43页,共155页，2024年2月25日，星期天Melacine联合小剂量IFN-a辅助治疗604例III期黑色素瘤术后联合治疗组接受Melacine接种1次/周×4次，1次/4周×1次，继以1次/8周，第4周起予IFN-α5MU/m2，3次/周，共治疗2年；IFN-α单药组应用IFNα-2b20MU/m2，5次/周×4周，10MU/m2，3次/周×48周中期分析示联合治疗组中位RFS31个月，大剂量IFNα-2b组25个月（P>0.05），中位生存期尚未达到，但Melacine联合小剂量IFN-α组毒性较低第44页,共155页，2024年2月25日，星期天4.2树突状细胞（DC）

-职业抗原递呈细胞

免疫系统的哨兵源于骨髓CD34＋细胞未成熟时摄取、加工抗原→成熟后递呈抗原到CD4＋和CD8＋T淋巴细胞成熟DC:多突起、高表达MHC-I、II类分子，高表达免疫共刺激分子和细胞因子第45页,共155页，2024年2月25日，星期天DC疫苗抗肿瘤的机理激活记忆T淋巴细胞，致敏原初T淋巴细胞，打破免疫耐受诱导产生大量CD8＋CTL细胞和激活CD4＋T细胞激活NK、NKT细胞启动效应细胞迁移到肿瘤部位保持效应细胞在肿瘤部位抑制肿瘤血管生成（细胞因子？）第46页,共155页，2024年2月25日，星期天树突状细胞疫苗第47页,共155页，2024年2月25日，星期天DC疫苗的临床试验从1996年到2003年底,报告于著名医学杂志、ASCO、AACR、ASH的临床试验98个,累计>1000例病种:>20种,黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤…试验设计：I、II期，前列腺癌III期（－)小样本、多种制备方法、免疫方案和免疫检测指标第48页,共155页，2024年2月25日，星期天第49页,共155页，2024年2月25日，星期天第50页,共155页，2024年2月25日，星期天第51页,共155页，2024年2月25日，星期天第52页,共155页，2024年2月25日，星期天Vaccinationofmelanomapatientswithpeptide-ortumorlysate-pulseddendriticcells

NatMed.1998Mar;4(3):328-32.NestleFO,AlijagicS,GillietM,SunY,GrabbeS,DummerR,BurgG,SchadendorfDDepartmentofDermatology,UniversityofZurichMedicalSchool,Switzerland16例转移性MM，2CR，3PR＋MR2003年4月提前关闭III期临床试验第53页,共155页，2024年2月25日，星期天2004年ASCO，德国SchadendorfIII期随机对照研究，比较在IV期黑色素瘤自体多肽抗原负载的DC疫苗与DTIC化疗的疗效

DC组化疗组RR3.8％5.5％中位TTP2.8个月3.2个月中位OS9个月11个月第54页,共155页，2024年2月25日，星期天4.3热休克蛋白疫苗HSP抗原递呈的分子伴侣HSP疫苗IV期黑瘤

CR2/28SD3/28第55页,共155页，2024年2月25日，星期天1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗前）第56页,共155页，2024年2月25日，星期天1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗16个月后）第57页,共155页，2024年2月25日，星期天1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗32个月后）第58页,共155页，2024年2月25日，星期天5.淋巴细胞祛除性化疗联合TIL治疗转移性黑色素瘤PrepareCTLfromTIL（高亲和力克隆）CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr）WhenLymphocyte<20/mm3,CTLinfusion(averge7.8(2.3~13.7)x10(10),followedbyIL-2720,000u/kgtidtotolerance(2~12dose)（维持CTL活性）DudleyME.Science，2002；298,850–854第59页,共155页，2024年2月25日，星期天Response13metastaicmelanoma,heavilypretreatedPR6casesResponsesite:lung,liver,lymphnode,intraperitonealmass,cutaneousandsubcutaneoussite第60页,共155页，2024年2月25日，星期天第61页,共155页，2024年2月25日，星期天第62页,共155页，2024年2月25日，星期天第63页,共155页，2024年2月25日，星期天6.小分子靶点药物第64页,共155页，2024年2月25日，星期天Sorafenib单药:PR1/20(5％)Sorafenib+PTX+CBPRR11/35（31％）

SD19/35（54.3％）第65页,共155页，2024年2月25日，星期天第66页,共155页，2024年2月25日，星期天第67页,共155页，2024年2月25日，星期天小结2002版黑色素瘤的TNM分期与1997版无连续性分子靶点药物治疗尚无无重大突破，辅助治疗以IFN-a为主，姑息治疗以化疗或生物化疗为主第68页,共155页，2024年2月25日，星期天肾癌的治疗第69页,共155页，2024年2月25日，星期天肾细胞癌（WHO，1998）肾透明细胞癌（90％）乳头状腺癌嫌色细胞癌肾直管癌颗粒细胞癌梭形细胞癌囊肿伴肾细胞癌起源：透明细胞癌－近曲小管，其它－远曲小管第70页,共155页，2024年2月25日，星期天T分期定义Tx:原发肿瘤不能评价T0:原发肿瘤未能证实T1:肿瘤最大直径≦7cm,且局限于肾内

T1a:肿瘤最大直径≦4cm，且局限于肾内

T1b:肿瘤最大直径≦7cm，但>4cm,且局限于肾内T2:肿瘤最大直径>7cm,且局限于肾内T3:肿瘤侵犯大血管、肾上腺和肾周围组织，但仍局限于肾周围筋膜内

T3a:肿瘤侵犯肾上腺、肾周围组织，但局限于肾周围筋膜内

T3b:肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或膈下静脉

T3c:肉眼可见肿瘤侵犯膈上静脉或静脉壁T4:肿瘤侵犯肾周围筋膜以外第71页,共155页，2024年2月25日，星期天N分期定义Nx:区域淋巴结不能评价

N0:无区域淋巴结转移

N1:单个区域淋巴结转移

N2:多于1个区域淋巴结转移（备注：若行淋巴结切除，病理检查至少包括8个淋巴结）第72页,共155页，2024年2月25日，星期天临床分期分期TNMIT1N0M0IIT2N0M0IIIT1-3N1M0T3N0M0IVT4N0-1M0

任何TNM1第73页,共155页，2024年2月25日，星期天治疗原则以手术为主的综合治疗临床I期～III期患者行根治行肾切除术，特殊情况，如肿瘤直径小于4cm、双侧肾癌、孤立肾、对侧肾功能不良等，行单纯肾癌切除术IV期病人行姑息性肾切除术不仅能缓解症状和还能提高免疫治疗有效率。禁忌手术时可采用肾动脉栓塞控制血尿第74页,共155页，2024年2月25日，星期天5年生存率I、II期：50％～80％III期：35％～50％IV期：2％，中位生存18月第75页,共155页，2024年2月25日，星期天高危复发T>=7cmN(+),N2（多个区域淋巴结受累）2年DFS15％

T3c（肿瘤侵犯横膈以上腔静脉）2年无病生存率（DFS）25％第76页,共155页，2024年2月25日，星期天辅助治疗IFNaIII期临床试验3项（-）IL-2：1项阴性肿瘤疫苗：2项，肿瘤裂解物1项（＋）肿瘤细胞+BCG1项（-）第77页,共155页，2024年2月25日，星期天IFN-a(ECOG)

病人：pT3-4a或N＋

283例方案：IFN-α3MU/M2，d1,5MU/M2,d2,20MU/m2，d3-5，每3周1疗程，重复12次

随访：中位随访10.4年第78页,共155页，2024年2月25日，星期天结果IFN-a组观察组中位DFS（年）2.23.0中位生存（年）5.17.4第79页,共155页，2024年2月25日，星期天自体肿瘤细胞疫苗德国55单位随机III期558例病人疫苗：肿瘤组织→单细胞悬液→IFNγ＋VitE孵育→5x10E(6)/份→冻融→细胞裂解液→皮内接种，4周1次，共6次JochamD,etal.Lancet,2004,363:594第80页,共155页，2024年2月25日，星期天第81页,共155页，2024年2月25日，星期天第82页,共155页，2024年2月25日，星期天T3N0治疗结果5yPFSmTTP25％TTPVaccine67.5％未到47.8月Control49.7％51.5月13.5月第83页,共155页，2024年2月25日，星期天第84页,共155页，2024年2月25日，星期天T3N（＋）Vaccine4/6复发Control2/5复发第85页,共155页，2024年2月25日，星期天T2N0治疗结果5yPFSmTTP25％TTPVaccine81.3％未到未到Control74.6％未到58.9月第86页,共155页，2024年2月25日，星期天第87页,共155页，2024年2月25日，星期天结论疫苗延长T3N0病人的生存时间第一个阳性III期临床试验，肾癌免疫治疗的“milestone”第88页,共155页，2024年2月25日，星期天转移性肾癌

-细胞因子治疗第89页,共155页，2024年2月25日，星期天IL-2大剂量IL-2有效率7％～23％（平均14％），其中1/3达完全缓解。中位有效时间21个月，有效部位包括肝、肾、肾床、肾上腺、肺和淋巴结等处转移明显副作用，主要系血管渗透性增加引起的低血压、肺水肿、肾功能受损，以及室上性心动过速、呕吐、腹泻、精神错乱、呼吸困难、血小板减少症、寒战、发热和不适等,早期治疗相关死亡达2％～4％第90页,共155页，2024年2月25日，星期天小剂量IL-2可能有效Bordivin报告极低剂量IL-2方案为皮下注射IL-23MU，一日2次，每周5天，持续6周。如果疾病无进展，休息21天后重复1疗程，随后每月治疗5天，直到疾病进展为止92例转移性肾癌病人完全缓解率2％、部分缓解率21％、稳定40％，中位有效时间25月，5年生存率9％第91页,共155页，2024年2月25日，星期天2005年1月，美国细胞因子工作组公布的III期临床试验结果显示，大剂量的IL-2治疗转移性肾癌的有效率为23.2％,而低剂量IL-2加IFN的有效率仅为9.9%有效者疗效持久，以大剂量IL-2疗法尤其明显。2000年Rosenberg报告255例转移性肾癌患者接受大剂量IL-2治疗，有效率15％，中位生存时间16.3月，但是，部分缓解者疾病进展时间（TTP）为20月，完全缓解者TTP超过80月，估计5年生存率达10％～20％第92页,共155页，2024年2月25日，星期天IFN-αIFN-α单药于转移性肾癌的有效率介于8％～26％之间，完全缓解率为2%～7%，部分缓解病人的中位进展时间是10个月最常见有效部位是肺和淋巴结治疗开始到临床上观察到疗效的时间通常是1～3个月，个别患者在6个月之后显效，有效或稳定者IFN-α可持续治疗1年以上第93页,共155页，2024年2月25日，星期天肾切除后IFN-α疗效提高TTPMSTEORTC

手术＋IFN-α5月17月

IFN-α3月7月Flanigan

手术联合IFN-α11.1月

IFN-α8.1月肺转移、体力状况较好、无不良预后因素者宜先行肾切除术，再接受IFN-α治疗第94页,共155页，2024年2月25日，星期天IL-2＋IFN：有效率提高，远期生存无变化多项临床试验显示IFN联合IL-2治疗转移性肾癌有效率约11%～27%2项IL-2联合IFN-α的III期临床试验未能显示优于IL-2单药。1998年德国Negrier报告IL-2、IFN-α2a和IL-2＋IFN-α2a有效率分别为6.5％、7.5%和18.6%，1年无事件生存率为15％、12％和20％，但3组的总生存率无差异IFN-α治疗失败后用IL-2的疗效也差，反之亦然第95页,共155页，2024年2月25日，星期天影响细胞因子疗效的因素脑转移、肝转移、两个或两个以上部位转移、未行肾切除、1年内复发转移、PS评分>1、半年内体重减轻>10%、血红蛋白<6.3mmol/L、嗜中性粒细胞>6×109/L、LDH>280U/L、血沉≥70mmHg/h第96页,共155页，2024年2月25日，星期天3分法预测细胞因子治疗反应体力状态（0/1）、肿瘤复发间隔时间(≥24月/<24月)和转移部位数量（1/>1）各1分

中位生存时间（天）

IL-2IFN-a化疗1分5706523522分3203152023分177193158

第97页,共155页，2024年2月25日，星期天生物化疗德国HannoverAtzpodien的IIF8周方案：第1周：IFN-α5MU,周一；IL-210MU,2次/日，周二至周五第2－4周：IFN-α5MU＋IL-22.5MU,周一、周三和周五第4－8周：IFN-α10MU＋5-Fu1000mg，周一，IFN-α10MU,周三和周五第98页,共155页，2024年2月25日，星期天疗效1993年该协作组报告该方案对转移性肾癌的总有效率达39％，完全缓解率17％，部分缓解率22％，中位生存时间17.5月2005年

IIF8周＋13-顺式维甲酸+IFN/VLBRR(%)312720PFS（月）675MST（月）252716第99页,共155页，2024年2月25日，星期天IIF5天方案（MDAnderson）IIF5天方案：IFN-α4MU/m2/d，皮下注射，IL-22MU/m2/d，持续静脉滴注，5-Fu600mg/m2/d，持续静脉滴注，第一至第五天。28天1疗程，用2－4疗程27例转移性肾癌，完全缓解16％、部分缓解31％，有效部位包括肺、淋巴结、软组织和骨IIF5天方案适用于中国人第100页,共155页，2024年2月25日，星期天分子靶点治疗第101页,共155页，2024年2月25日，星期天癌基因抑癌基因环境因素遗传因素正常癌基因抑癌基因癌变

肿瘤

肿瘤是基因病第102页,共155页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤的生物学特征自我满足的生长信号对生长抑制信号不敏感逃避凋亡无限复制的潜能血管生成侵袭和转移免疫逃逸第103页,共155页，2024年2月25日，星期天受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2条主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

信号通路调节和控制肿瘤的生物学行为第104页,共155页，2024年2月25日，星期天小分子靶点药物和单克隆抗体主要抑制癌基因信号

第105页,共155页，2024年2月25日，星期天小分子靶点药物名称靶点适应症上市时间GlivecKit/PDGFR/BCR-ABLGIST、CML2001IressaEGFRNSCLC2002TarcevaEGFRNSCLC2004Sorafenib多靶点肾癌、肝癌2005Sutent多靶点肾癌、GIST2006ZD6474EGFR/Her2甲癌2006Bortezomib

蛋白酶体多发性骨髓瘤2003第106页,共155页，2024年2月25日，星期天第二代直接作用于靶细胞的分子靶点药物第107页,共155页，2024年2月25日，星期天肾细胞癌的分子生物学特点VonHippel-Lindau(VHL)抑癌基因突变>75％高表达VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR高表达MDR第108页,共155页，2024年2月25日，星期天pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a)VonHippel–Lindau基因编码的蛋白(pVHL)是肿瘤的抑制蛋白，在有氧的情况下能结合HIF-α形成复合物。此复合物随后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突变或功能异常或缺氧时，此复合物不能形成，并导致HIF-α的聚集。随后，HIF-α转移至细胞核，与HIF-β形成二聚体,导致一些乏氧可诱导的基因转录，如某些生长因子VEGF,PDGF,bFGF,促红细胞生成素和TGF-α第109页,共155页，2024年2月25日，星期天第110页,共155页，2024年2月25日，星期天抗血管生成主要靶标抗细胞增殖主要靶标药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin

Sorafenib

Sutent

Tarceva

AG-013736

CCI-779

靶向抗血管生成和抗细胞增殖作用第111页,共155页，2024年2月25日，星期天1.SORAFENIBBay43-9006FDA:2005.12靶点：多靶点VEGFR/kit/PDGFR/Raf…适应症：转移性肾癌、肝癌用法：400mg/d，bid第112页,共155页，2024年2月25日，星期天Sorafenib的开发过程第113页,共155页，2024年2月25日，星期天第114页,共155页，2024年2月25日，星期天II期randomizeddiscontinuationtrial(RDT)试验第115页,共155页，2024年2月25日，星期天TARGETs试验PhaseIIITreatmentApproachesinRenalcancerGlobalEvaluationTrial随机、双盲、安慰剂的多中心研究903例,19个国家，117个肿瘤中心第116页,共155页，2024年2月25日，星期天安慰剂索拉非尼400mgbid1:1随机化N=903入选标准组织学/细胞学证实为不可切除性和/或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败ECOG体力状况0或1器官功能良好没有脑转移低风险Motzer组除外TARGETs研究 216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼索拉非尼400mgbid第117页,共155页，2024年2月25日，星期天第118页,共155页，2024年2月25日，星期天*研究者评价;

患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入组DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.最佳反应率

(RECIST标准)治疗组(n=451)安慰剂组(n=452)CR(%)1(<1)0(0)PR(%)43(10)8(2)SD(%)333(74)239(53)PD(%)56(12)167(37)第119页,共155页，2024年2月25日，星期天第120页,共155页，2024年2月25日，星期天亚组分析年龄（65岁)复发时间（1.5年)肝、肺转移既往细胞因子治疗（IL-2、IFN-a）对sorafenib疗效无影响人种？第121页,共155页，2024年2月25日，星期天副反应皮疹40％手足综合症30％腹泻43％疲乏37％I－II度第122页,共155页，2024年2月25日，星期天2.SUTENTSunitinib、SU11248FDA:2006.1多靶点：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET抑制Tr细胞（CD4＋CD25＋CTLA-4+T细胞）适应症:转移性肾癌，伊马替尼耐药的GIST用法：50mg/d，持续4周，休息2周第123页,共155页，2024年2月25日，星期天第124页,共155页，2024年2月25日，星期天SUTENT一线治疗转移性肾癌SUTENTIFN

病例数375375

有效率24.8％4.9%PFS47.3周24.9周第125页,共155页，2024年2月25日，星期天第126页,共155页，2024年2月25日，星期天受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2条主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

第127页,共155页，2024年2月25日，星期天3.CCI-779Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂第128页,共155页，2024年2月25日，星期天Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)signalingpathways.ActivationofmTORviagrowthfactorsandenvironmentalnutrientsdownstreamsignalingfrommTOR.第129页,共155页，2024年2月25日，星期天OverallSurvivalbyTreatmentArmIFN(Arm1)TEMSR(Arm2)TEMSR+IFN(Arm3)n207209210Deaths,n(%)149(34)141(32)152(34)OS,median(95%CI),mos7.3(6.1,8.9)10.9(8.6,12.7)8.4(6.6,10.2)Protocol-definedcomparisonsNAArm2:Arm1Arm3:Arm1OS,hazardratio(95%CI)NA0.73(0.57,0.92)0.95(0.76,1.20)OS,log-rankpNA0.00690.6912CCI-