2017年欧洲肝脏病研究学会乙型肝炎管理指南更新要点

2017年欧洲肝脏病研究学会

乙型肝炎管理指南更新要点山东省千佛山医院肝病科THEINTERNATIONALLIVERCONGRESSHBV（乙肝病毒）感染仍然是全球一个发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题。欧洲肝脏研究协会（EASL）新近发布了《2017EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》，参考“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统对证据的质量和推荐意见的强度进行评估，更新了关于HBV感染优化管理的推荐意见，共78条（下文前边有箭头标识的蓝色条目部分）。指南中循证医学证据和推荐等级证据等级含义I级自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；II-1级自设计良好的非随机对照试验中获得的证据II-2级来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据；II-3级自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。非对照试验中得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据；III级来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见推荐等级含义1充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及及治疗成本而最终得出的推荐意见2证据价值存在差异性，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，从而更倾向于较低等级的推荐治疗目标肝移植后再感染的预防特殊人群的治疗联合治疗应用NA初治CHB病人治疗终点肝硬化失代偿治疗PegIFNα单药治疗治疗适应症治疗策略一治疗目标慢性HBV感染的主要治疗目标是：通过预防疾病进展及后续HCC的发生（预防病情进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、ESLD、HCC和死亡），提高生存率及生活质量。抗病毒治疗的其它目标是：预防母婴垂直传播，乙肝再激活，预防及治疗HBV相关肝外表现。对于HBV相关的HCC患者，核苷（酸）类似物治疗的目标：首先是抑制HBV复制，使HBV相关肝病稳定，防止肝病进展；其次是对具有潜在治愈可能的HCC治疗后，尽可能减少HCC复发。二治疗终点

诱导HBVDNA水平的长期抑制，是目前所有治疗策略的主要治疗终点（1/Ⅰ）。

对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）病人，诱导HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清学转换，是有价值的治疗终点，因为这通常表示获得了对慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。

生化学应答（定义为血清ALT水平恢复正常）应考虑为附加的治疗终点，大多数HBV复制被长期抑制的病人均可达到该终点（1/Ⅱ-1）。HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清学转换，是最理想的治疗终点，因为这表示对HBV复制和病毒蛋白表达的深度抑制（1/Ⅱ-1）。

三治疗适应症

HBeAg阳性或阴性CHB患者，HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝脏至少存在中度坏死性炎症或纤维化，应接受治疗（1/Ⅰ）。代偿期或失代偿期肝硬化病人，只要检测出任何水平的HBVDNA，不论ALT水平如何，均需给予治疗（1/Ⅰ）。HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不论纤维化程度如何，均应开始治疗（1/Ⅱ-2）。三治疗适应症HBeAg阳性慢性HBV感染，ALT水平持续正常，HBVDNA高水平。这类病人如果年龄超过30岁，则不论肝组织学损害严重度如何，建议给予治疗（2/Ⅲ）。HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表现的病人，即使不满足典型的治疗适应证，建议积极治疗（2/Ⅲ）。vs

2015中国指南：ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）三治疗适应症慢性HBV感染处置流程可疑HBV感染者HBsAg（+）慢性HBV感染（无慢性炎症证据）慢性乙型肝炎±肝硬化监测包括HBsAgHBeAgHBV-DNAALT纤维化评估开始抗病毒治疗评估发生HCC风险HBV再激活风险

肝外表现HBV传播风险HBsAg（-）抗HBc（+）无特定随访计划但应告知患者和全科医师HBV再激活的风险如进行免疫抑制，应提前口服抗病毒药预防，或监测（-）no（+）yes四治疗策略对CHB病人抗病毒治疗有两种手段，第一种是NAs。欧洲批准的NAs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF和TAF，这些药物又可分为低耐药屏障（LAM、ADV、LdT）和高耐药屏障（ETV、TDF、TAF）两类。ETV、TDF和TAF的主要优势是具有可预测的高效长期抗病毒效果，在绝大多数依从性良好的病人HBVDNA可降至检测不出。NAs也是预防免疫抑制病人HBV再激活的唯一选择。对于达不到典型治疗标准的高病毒血症但需要预防HBV传播时，NAs也是唯一可被选用的手段。四治疗策略第二种是IFNα（当前主要是PegIFNα）。PegIFNα有可能在有限疗程内诱导对HBV的长期免疫控制。主要缺点是个体应答差异较大，安全性堪忧。联用NA和PegIFNα的理论优势在于兼得NA的强效抗病毒作用和IFNα的免疫调节作用，但在临床实践中这种优势尚缺乏证据，并且也存在如何选择病例、把握治疗时机和确定疗程等问题。四治疗策略特征PegIFNaETV,TDF,TAF给药途径皮下注射口服治疗时程48周长期治疗，直至HBsAg消失(对于特定的患者，可以考虑治疗一些年后停药)耐受性低高长期治疗的安全性治疗期间极为罕见的不良反应事件（精神，神经，内分泌）很安全（对于一些核苷类似物不确定性：肾功能，骨病）禁忌症众多(如：失代偿期肝硬化，合并基础疾病等)无（根据eGFR进行剂量调整）策略固定疗程，诱导长期免疫控制通过病毒抑制，终止肝炎及疾病进展抑制病毒水平中等(不同的应答模式)通常较高HBeAg消失的作用中等，依赖于基线特征第一年较低，长期治疗期间会增加至中等HBsAg水平的作用变异性较大，依赖于基线特征（与核苷类似物相比，总体较高）低：HBeAg阳性患者，随着治疗时间延长，会逐渐增加；HBeAg阴性患者，通常极低。终止治疗后复发的风险停止治疗后6~12个月持续应答者复发低中等:HBeAg血清学转换后，巩固治疗；HBeAg阴性患者，则较高早期停药规则存在无病毒耐药风险无较小~无五应用NA初治CHB病人1.NAs的疗效不论肝病严重程度如何，均可将长期应用一种高耐药屏障的强效NA作为治疗选择（1/Ⅰ）。首选方案为恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗（1/Ⅰ）。不推荐拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（LdT）用于治疗CHB（1/Ⅰ）。鉴于NA的疗效和长期安全性特点，其应用于非肝硬化病人和代偿期肝硬化病人的治疗策略是一致的。2.应用ETV、TDF或TAF治疗者的监测所有应用NA治疗的病人，均应定期随访评估血清ALT和HBVDNA水平（1/Ⅰ）。有肾病风险的病人应用任何一种NA治疗时，以及不论有无肾病风险但应用TDF治疗的所有病人，应定期监测肾功，至少监测肾小球滤过率（eGFR）和血磷水平（1/Ⅱ-2）。应用TDF治疗的病人，若有发生肾脏或骨疾病的风险，和/或有潜在的肾脏或骨疾病，应该根据以往LAM暴露史，考虑转换为ETV或TAF治疗（1/Ⅱ-2或Ⅰ）。五应用NA初治CHB病人核苷类似物治疗的累积耐药率五应用NA初治CHB病人3.NA治疗期间的远期结果

接受长期NA有效治疗的病人，仍应监测HCC的发生（1/Ⅱ-2）。

所有肝硬化病人，以及在开始应用NA治疗时存在HCC中或高风险评分的病人，必须强制接受HCC监测（1/Ⅱ-2）。肝硬化患者中，伴随明显门脉高压者和开始抗病毒治疗时间晚者，与HCC发生高风险相关。ScandJGastroenterol.2017;52(9):1029-1036.长期跟踪研究表明，乙肝病毒得到有效抑制后，肝纤维化甚至肝硬化可以得到一定程度的逆转。Lancet.2013;381:468–75

//ClinLiverDis.2016;20(4):667-679.抗病毒治疗可以降低门脉压力，显著改善已经存在的食管胃底静脉曲张，促进门脉高压症患者术后肝功能恢复,改善预后。

Hepatogastroenterology.2009;56(89):231-5.//JHepatol.2015;63(5):1118-25.//ClinMolHepatol.2016;22(1):183-7.//实用肝脏病杂志,2015,18(05):472-475.治疗前治疗前治疗前抗病毒2年抗病毒4年抗病毒4年五应用NA初治CHB病人4.NA的停药

在确认HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清学转换后，可停用NAs（1/Ⅱ-2）。

无肝硬化的HBsAg阳性CHB病人，若获得稳定的HBeAg血清学转换，HBVDNA检测不出，且完成至少12个月的巩固治疗后，可停用NAs。停用NAs后应保证密切监测（2/Ⅱ-2）。

对部分无肝硬化HBeAg阴性CHB病人，若应用NAs持续治疗已获得长期（≥3年）病毒学抑制，则如能保证停药后密切监测，或可考虑停用NAs（2/Ⅱ-2）。vs

2015中国指南：HBeAg阳性CHB，建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）vs

2015中国指南：HBeAg阴性CHB，建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）五应用NA初治CHB病人5.NA治疗失败的管理预防耐药应当依赖于应用具有高耐药屏障的NAs进行一线治疗（1/Ⅰ）。对于所有治疗失败的病人，均应检查其对NA治疗的依从性（1/Ⅱ1）。对于治疗失败者，应当基于NAs交叉耐药数据进行管理（1/Ⅱ-2）。应用NA治疗，一旦证实发生病毒学突破，应及时进行治疗调整（1/Ⅱ-1）六PegIFNα单药治疗CHB病人1.PegIFNα的疗效和疗程PegIFNα可考虑作为轻至中度HBeAg阳性或阴性CHB病人的初始治疗选择（2/Ⅰ）。PegIFNα的标准疗程为48周（1/Ⅰ）。对特定的HBeAg阴性CHB，PegIFNα疗程延至48周以上可能有益（2/Ⅱ-1）。2.PegIFNα治疗病人的监测所有应用PegIFNα治疗的CHB病人，均应接受定期随访评估，至少包括全血细胞计数、促甲状腺激素（TSH）、血清ALT、血清HBVDNA和HBsAg水平（1/Ⅰ或Ⅱ-2）。HBeAg阳性CHB病人应用PegIFNα治疗，还应定期随访评估HBeAg和抗-HBe（1/Ⅰ）。应用PegIFNα治疗后获得病毒学应答的CHB病人，仍应坚持长期随访，因为存在复发风险（推荐级别1/Ⅱ-2）。六PegIFNα单药治疗CHB病人3.PegIFNα的安全性PegIFNα治疗时常见的副反应有类流感综合征、肌痛、头痛、体重减轻、情绪低落、脱发、注射部位局部反应等，还可引起轻度骨髓抑制，通过减少剂量常可很好地管理中性粒细胞减少症和血小板减少症。可能出现肝炎发作甚至失代偿性肝病，禁用于失代偿期肝硬化病人。禁止联用PegIFNα和LdT，因其有引起神经病变的高风险。4.PegIFNα治疗后的远期结果PegIFNα治疗后获得持久应答的病人，若基线HCC高风险，则即使获得HBsAg清除，也应继续监测HCC（1/Ⅲ）。七联合治疗1.NA和NA的联合不推荐初始联合应用两种高耐药屏障NAs（ETV、TDF、TAF）进行治疗（1/Ⅰ）。治疗依从性良好但HBV复制抑制不完全的病人，在长期应用ETV或TDF/TAF治疗期间HBVDNA水平不再下降，可考虑转换为另一种药物或联合两种药物治疗（2/Ⅲ）。2.NA和PegIFNα的联合不推荐初始联合应用NA和PegIFNα进行治疗（1/Ⅰ）。对于初治的HBeAg阳性病人，不推荐在应用PegIFNα之前先短期应用NA（1/Ⅱ）。对于长期应用NA抑制了HBV复制的CHB病人，不推荐加用PegIFNα或转换为PegIFNα治疗（1/Ⅱ）。八失代偿期肝硬化病人的治疗

对失代偿期肝硬化病人，不论HBV复制水平如何，均应立即使用一种高耐药屏障的NA进行治疗，并应进行肝移植评估（1/Ⅱ-1）。

对失代偿期肝硬化病人禁用PegIFNα治疗（1/Ⅱ-1）。

对失代偿期肝硬化病人，应密切监测其对药物的耐受性，以及乳酸性酸中毒或肾功能异常等少见不良反应（1/Ⅱ-1）。首选强效的ETV或TDF，不推荐使用抗病毒能力较弱的NAs禁用PegIFNα推荐ETV剂量为1mg/d关注乳酸性酸中毒的问题TAF可能也是一个很好的选择，尤其是对伴有肾功能异常的病人抗病毒治疗可显著校正失代偿期肝硬化的自然史，改善肝功能，提高生存率病毒得到有效抑制后，发生HCC的风险下降推荐NA终生治疗发生HCC的风险仍较高，需强制性长期监测HCC的发生九肝移植后HBV再感染的预防所有因HBV相关肝病而等待肝移植的病人，均应接受NA治疗（1/Ⅱ）。推荐联合应用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一种强效NA，预防肝移植后HBV再感染（1/Ⅱ-1）。HBV再感染风险较低的病人可以停用HBIG，但需要继续单用一种强效NA进行预防（2/Ⅱ-1）。HBsAg阴性的病人接受有既往HBV感染证据（抗-HBc阳性）的供者的肝脏时，存在HBV感染的风险，应当接受NA预防性抗病毒治疗（1/Ⅱ-2）。NA联合HBIG，可使肝移植后HBV再感染的风险降至＜5%。对于肝移植时HBVDNA阴性的病人，可以考虑短程或不含HBIG的方案。对于有HBV再感染高风险的病人（亦即肝移植时HBVDNA阳性、HBeAg阳性、HCC、有HDV或HIV共感染者），应当终生联用NA和HBIG。HBsAg阴性的病人如果接受了有证据表明原先感染过HBV的供肝（抗-HBc阳性），则存在HBV再激活的风险，可接受终生LAM预防。十特殊人群的治疗1.HIV共感染的病人

所有HBV共感染的HIV阳性病人，不论CD4细胞计数如何，均应开始抗逆转录病毒治疗（ART）（1/Ⅱ-2）。HIV-HBV共感染的病人应接受基于TDF或TAF的治疗方案（TDF：1/Ⅰ；TAF：1/Ⅱ-1）。2.HCV共感染的病人

应用直接作用的抗病毒药物（DAAs）治疗HCV感染可能会导致HBV再激活，满足HBV治疗标准的病人应接受NA治疗（1/Ⅱ）。HBsAg阳性的病人接受DAAs治疗时，应考虑同时预防性应用NA直至DAAs停药后12周，且需密切监测（2/Ⅱ-2）。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人接受DAAs治疗时应注意监测，一旦发生ALT升高应进行HBV再激活的检测（1/Ⅱ）。十特殊人群的治疗3.急性乙型肝炎病人95%以上的成人急性乙型肝炎病人并不需要特殊治疗，因其可自发性完全恢复（1/Ⅱ-2）。

只有出现凝血障碍或病程迁延的重症急性乙型肝炎病人，应当接受NA治疗并考虑肝移植（1/Ⅱ-2）。4.医疗保健工作者单独HBV感染不应当使感染者失去从事外科、牙科、内科或相关健康领域实践或研究的资格（1/Ⅲ）。血清HBVDNA＞200IU/ml的医疗保健工作者从事易于发生暴露的操作时，可以应用NA治疗以