抗真菌药的药物相互作用

抗真菌药的药物间相互作用药物相互作用概念两种或两种以上药物不论给药途径是否相同同时或先后应用出现原有药物效应增强或减弱或出现不良反应或毒性反应的现象《药理学》第7版人民卫生出版社药物相互作用的结果协同作用：相加作用、增强作用、增敏作用

(1+1=2)(1+1=3)(a+1=A)拮抗作用：相减作用、抵消作用

(1+1=1)(1+1=0)药物相互作用的类型体外药物相互作用配伍禁忌药物混合在一起出现的物理化学反应

红霉素与生理盐水—结晶

β-内酰胺与氨基糖苷类—后者失活体内药物相互作用：主要关注目标系统性抗真菌药多烯类：两性霉素B和它的脂质体三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇抗真菌药物的作用机制多烯类(例如：两性霉素B)与固醇结合棘白菌素类(例如：卡泊芬净)抑制酶发挥作用唑类(例如：氟康唑)抑制负责合成的CYP-450酶KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.

两性霉素B的药物相互作用三唑类的药物相互作用唑类药物相互作用的机制唑类药物相互作用免疫抑制剂糖皮质激素化疗药胃肠药心血管药精神科药抗结核药棘白菌素类的药物相互作用两性霉素B的药物相互作用多烯类药物相互作用两性霉素B类药物引起的药物相互作用

与其药代动力学无明显关系

与其对细胞膜的药理作用相关：

AmB自身毒性：肾毒性、电解质紊乱（远端和近端肾小管受损，入球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质紊乱）

DDR：增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）

如：氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等减少某些药物的排出：如5-氟胞嘧啶2009BlackwellVerlagGmbH•Mycoses53,95–113ExpertOpinPharmacother2005;6:2231–43多烯类抗真菌药的药代动力学特性（PK）AmB：两性霉素B；ABCD：两性霉素B胶质分散体；ABLC：两性霉素B脂质复合体；LAB：脂质两性霉素B；NA：无效；Unk：不知道C:人D:动物E:具有活性的原药或代谢物DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39两性霉素B的药物相互作用药物机制相互作用结果及建议环孢素、FK506、抗肿瘤药、氨基糖苷类抗生素、万古霉素等肾毒性加重肾毒性建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂氨基糖苷类抗生素糖皮质激素电解质紊乱致体液平衡紊乱和电解质紊乱建议：监测电解质水平（血K+），如需要，补

充电解质；监测神经肌肉阻滞地高辛继发于低钾血症增加心脏自律性和抑制钠-钾泵建议：密切监测血钾、ECG、心功能5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少骨髓抑制毒性增强建议：密切监测5-Fc血药浓度2009BlackwellVerlagGmbH•Mycoses53,95–113ExpertOpinPharmacother2005;6:2231–43三唑类的药物相互作用三唑是由2个碳原子和3个氮原子组成的一个五元杂环有机化合物,分子式为C2H3N3。因两个氮原子之间的相对位置不同，三唑有两种同分异构体。独特的五元杂环结构使三唑环易发生多种非共价键相互作用,如氢键、与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等,因此三唑环易与生物体内多种酶和受体结合,表现出多种生物活性。三唑类其作用机理是通过与细胞色素P450酶结合，从而阻断CYP450催化的真菌羊毛甾醇C14α-脱甲基化反应，阻断形成细胞膜的重要物质麦角甾醇的生物合成，从而抑制真菌细胞的生长，达到抑菌和杀菌的作用。化学研究与应用,2007,19(7):721-730XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑类与AF-CYP51A结合作用机理长侧链结构泊沙康唑伊曲康唑紧凑型氟康唑伏立康唑1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.位点二位点一因为长侧链的亲脂作用，较紧凑型唑类多出了一个靶酶结合位点：Gly54（位点二）。因此长侧链型与紧凑型三唑类药物之间交叉耐药较少，从而可能更加耐受因靶酶的基因突变导致的耐药。唑类抗真菌药的药代动力学特性（PK）吸收分布代谢清除氟康唑吸收好生物利用度>90%线性PK低亲脂性高水溶性最小肾脏清除半衰期:30h伊曲康唑pH依赖性（剂型之间存在差异）高亲脂性低水溶性经CYP3A4代谢活性代谢底物：羟基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代谢底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非线性PK亲脂性水溶性有限经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%亲脂性水溶性有限不经CYP酶代谢半衰期:35h经UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶

DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854细胞色素P450同工酶细胞色素酶（CYP）CYP450--细胞色素酶P450的缩写人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是CYP1-4家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1，2B62C2C8，2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A7CYP44B4B1CurrentDrugTargets,2004,5,573-57960%以上的药物经这3个亚族代谢潜在药物相互作用唑类药物相互作用与细胞色素P450酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂

---三唑类之间存在很大差异

DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用CYP2C19的基因多态性影响伏立康唑代谢CYP2C19在伏立康唑药物代谢过程中发挥非常重要的作用。CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重要原因。已知的三种代谢类型为：纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合子强代谢型。其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。具有弱代谢型显性基因的患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者高4～5倍。1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.CYP2C19的基因多态性，

亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高基因型高加索裔黑人日本人中国人纯合子弱代谢型2%2%19%14%杂合子强代谢型26%28%46%43%纯合子强代谢型73%70%35%43%CYP2C19基因多态性是影响伏立康唑代谢个体差异，从而导致血药浓度差异的重要因素。亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高，因而中国人群对伏立康唑的代谢能力差异较大。1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.唑类药物相互作用的其他机制P糖蛋白ATP依赖性的转运蛋白存在于肝脏、肾脏、胰腺、小肠、结肠、肾上腺、脑、睾丸许多药物相互作用同时与CYP酶系统(CYP3A4)和P糖蛋白转运系统有关尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)与35%的药物二级代谢有关泊沙康唑经UGTs代谢麦考酚酸酯:UGT底物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑抑制剂NoYesNoYes底物YesYesNoYesDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---作用机制和后果环孢素、他克莫司和西罗莫司经CYP3A4代谢P糖蛋白的底物和抑制剂抑制CYP3A4和P糖蛋白导致↑免疫抑制剂的血药浓度↑药物副作用的发生过度免疫抑制和毒性：肾毒性、神经毒性DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西罗莫司血药浓度(9fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+a:monitorfortotalcholesterolandlowdensitylipoproteincholesterollevelsb:monitorfortotalcholesterolandtriglyceridelevelsBUN=bloodureanitrogen;Scr=serumcreatinineconcentration三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---建议进行临床监测DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用小结

当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%需要临床证实唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展严密的监测免疫抑制剂的浓度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-44三唑类和其他药物的药物相互作用所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊曲康唑:↑甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4fold）↑地塞米松的药物暴露（3-4fold）↑布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4fold）↑强的松龙暴露时间和半衰期（13–30%）三唑类与糖皮质激素的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗三唑类与化疗药的药物相互作用药物相互作用建议环磷酰胺白消安长春新碱伊曲康唑：-↑环磷酰胺的药物暴露：↑血肌酐和胆红素水平-↑白消安Cmax

和AUC-↑长春新碱诱导的毒副作用发生的风险：包括高血压、癫痫发作、EEC异常和严重的腹痛-当伊曲康唑在化疗预处理期间给药时，↓环磷酰胺或白消安的剂量-避免长春新碱和伊曲康唑同时给药-与伏立康唑和泊沙康唑同时给药时，↓长春新碱的剂量蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗-导致QTc间隔时间延长：心脏毒性-伏立康唑导致尖端扭转型室性心动过速可能与之前进行蒽环类抗肿瘤药为基础的化疗有关在蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药唑类能↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:降低他汀的剂量。药物说明书没有明确减量的方法，许多医生选择他汀的剂量减半，并且监测血脂的浓度6-8周。-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)唑类能↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度当与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药时，-CCB的剂量需要降低，-同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：-根据说明书调整华法令的剂量-同时监测凝血酶原时间DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与胃肠药的药物相互作用相互作用建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-胶囊:当与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%-口服液:奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数(Cmax,timetoCmax,orAUC)-避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药伏立康唑-与质子泵抑制剂同时给药达稳态时，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)↑奥美拉唑Cmax和AUC-与H2受体拮抗剂同时给药伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化如果奥美拉唑的剂量为≥40mg,开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑-抗酸剂对泊沙康唑Cmax,AUC或达峰时间无明显地影响-当和西咪替丁同时给药时，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-当与左旋奥美拉唑40mgonce/d同时给药时，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)当有其他因素可能影响泊沙康唑的吸收时，避免使用质子泵抑制剂DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与镇定剂的药物相互作用建议氟康唑降低咪唑安定的剂量伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用伏立康唑降低咪唑安定、三唑仑和三唑安定的剂量泊沙康唑降低咪唑安定的剂量唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.三唑类与利福霉素的药物相互作用利福平和利福布汀CYP3A4的强效诱导剂CYP3A4的底物(利福布汀)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑相互作用↓氟康唑AUC(25%)T1/2(20%)↓伊曲康唑血药浓度↓伏立康唑AUC(96%)Cmax(93%)↓泊沙康唑AUC(49%)Cmax(43%)建议适当提高氟康唑用药剂量不推荐同时给药禁止合用避免合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.*利妥昔单抗和阿仑单抗都受到伊曲康唑的影响。三唑类药物和其它药物相互作用小结唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导CYP450(2C9、2C19、3A4)或者P-gp而产生唑类不仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，与糖皮质激素、化疗药、抗酸药、心血管药、镇静剂和利福霉素也存在相互作用唑类药物相互作用的管理-避免合用-适当的剂量调整-严密的药物监测DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854食物对三唑类的影响氟康唑伊曲康唑胶囊伊曲康唑口服液伏立康唑泊沙康唑食物无影响建议餐中服用不建议餐中服用空腹高脂饮食DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854棘白菌素类的药物相互作用棘白菌素类抗真菌药物一类抗真菌药物的新成员棘白菌素类是从Glarea

lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽抑制真菌细胞壁葡聚糖的合成哺乳动物的细胞结构中不存在细胞壁，因此毒性相对较小，不良反应较少对念珠菌和曲霉有效NOOONHOHHHHOHCH3OOH2OHNHHOH2NHONHH

NOHOHHNOHN

HHOH3CCH3CH3OOONOOHNNOOOOONOH3CSOOHOOHHOHOOHH

NNHNHH3CHOHOOHNHOHOHCH3OONH3CONOOOOOHOHOHOOHH

NNHOHHOHOOHNHHNCH3OHNHH3CH3C

三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇*。棘白菌素的化学结构Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*Mikamo,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:485-7

棘白菌素类的理化特性特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖须用20%无水乙醇溶解可溶于生理盐水或5%葡萄糖辅料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氢氧化钠(调pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，盐酸（调pH），氢氧化钠(调pH)一水乳糖，

柠檬酸(调pH)，氢氧化钠(调pH)存储方式溶解后4℃存放24h不能超过25ºC，没有具体时间数据室温存放48h，避光，配置时不能剧烈晃动蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否CYP底物否否CYP3A4底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄尿41%粪34%尿<1%粪≈30%尿+粪82.5%粪71%达稳态时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4to5天药物卡泊芬净1阿尼芬净2米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↑阿尼芬净AUC(22%)↓16%环孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),

Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司药物浓度监测无无西罗莫司NodataNodata↑西罗莫司AUC(21%)西罗莫司药物浓度监测硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平药物浓度监测利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无无1建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至70mg/d。2与麻醉剂合用需谨慎。AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素的药物相互作用卡泊芬净

具有较少的药物相互作用药物相互作用禁忌与下列药物联用与下列药物联用时应慎重并调整剂量卡泊芬净

19——与药物清除诱导剂(如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平)合用时，成人患者应考虑给予本品每日70mg的剂量，儿童患者日剂量可调整到70mg/m2（日实际剂量不超过70mg）氟康唑

32西沙比利、特非那定、阿司咪唑、匹莫齐特；(不推荐与红霉素联用)氢氯噻嗪、利福平、阿芬太尼、阿米替林、去甲替林、两性霉素B、抗凝血药、阿奇霉素、短效苯二氮卓类药物、卡马西平、钙通道阻滞剂、塞来昔布、环孢霉素、环