被忽视的丁型肝炎

被忽视的丁型肝炎丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)原称δ因子，是1977年意大利Rizzetto等[1]在乙型肝炎患者的肝活检中，用免疫荧光法首先检测到。1986年Wang等[2]克隆了HDV的基因组并对其序列进行了测定分析。展成慢性丁型肝炎，是人类病毒性肝炎中进展最快且最为严重的疾病[3]。但目前，全球尚无丁型肝炎确切的流行率数据，3次荟萃分析[3-6]表明，全球白包被[7]。不编码病毒的复制酶和外膜蛋白，只编码1个小的非酶蛋白HDAg。在感染者体内有3种HDVRNA,一是1700bp病毒体的基因组RNA,二是肝内同样大小的正极放读框。抗基因组RNA含有1个约100个核苷酸结构域，具有核酶作用，于特异但其生活史的所有其他功能(包括病毒包装、感染、传播和宿主免疫抑制等)均acids)三角病毒科(familyofKolmioviridae)丁型肝炎病毒属。其科名源自芬兰语kolmio(三角),是参考了希腊字母“△”。同源性>90%(HDV-1型>84%)为同一基因亚型[12]。HDV可分为8个基因型：基因1型分布最广，主要在欧洲和北美洲；基因3型仅存在于亚马逊盆地，与暴发性丁型肝炎发病有关[13]。基因5型分布于非洲，病情较轻，对干扰素治疗的应答优于基因1型[7]。基因4型见于蒙古。基因6、7、8型分布于非洲[7]。我国主要为基因1型和2型[14]。万例至7200万例均有报道[3-6]。按现有全球报告的HBsAg携带者的抗-HD阳性率，可分为高度、中度、低度流行和无数据等4类地区[7]。高收入国家于20世纪90年代初实施普遍乙型肝炎疫苗接种，抗-HD流行稳定在8%~10%,但这些国家的移民HBsAg携带者的抗-HD阳性率较高[12]。Roggenbach等[15]收集了我国11个省市自治区的3065例HBsAg携带者的血清，内蒙古自治区和新疆维吾尔自治区抗-HD阳性率较高，分别为13.9%和3.9%,其余9个省市未检出抗-HD阳性者。我们对来自全国10个省市自治区0.28%(2/708)、1.00%(2/200)和0.88%(2/226),其余地区未检出，总的抗-HD阳性率为0.70%(22/3131)[14]。因此，我国属于抗-HD低度流行地区[14-15]。人感染HDV主要有2种类型，即联合感染或重叠感染[16-18]。前者指患HBV复制可能被抑制[20]。急性HDV感染患者血清中，只能短时间(约2周)检测到HDAg,在急性期显著高于单独HBV感染[22-28]。慢性HBV/HDV发生肝胞癌的风险与下列因素有关：与人免疫缺陷病毒和/或9]、年龄大[30]、男性[30]、出生地[17]、肝脏病变严重程度[27]、谷氨酰转肽酶升高、拟胆碱酯酶下降、糖尿病、肥胖和嗜酒[17]等。也有报告与HDV基因1或3型感染[31]、持续高HDV病毒血症[23]、HBV复制高和HBV基因型[30]有关。筛查流程见图1。阳性阳性阴性阳性阴性或阳性阴性阴性阳性阴性或阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阳性阳性阳性阳性阴性阳性阴性或阳性阴性阴性阳性阴性或阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阳性阳性阳性图1丁型肝炎筛查流程现行抗HBV药物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦)对控制HDV感染无效，这些药物可抑制HBV复制，但不干预HBsAg完整病毒颗粒形成所必需的[13]。正在研发的以功能性(临床)治愈为目标的新的抗HBV药物，可使HBsAg消失和HBVDNA检测不到，有可目前治疗慢性丁型肝炎的抗病毒药物是聚乙二醇干扰素a(polyethylene3项研究共计1078例慢性丁型肝炎患者，Peg-IFN-a停药24周后病毒学应答率(血清HDVRNA检测不到)为31%。2020年7月欧洲药品管理局有条件批准HDV进入肝细胞抑制剂—布尔韦肽(Bulevirtide,BLV)治疗慢性丁型肝炎[36]。对BLVⅡ期和Ⅲ期临床试验的有效性、安全性、耐药和组织学改善等进行综合分析表明，治疗48周，肝内HDVRNA显著下降，炎症和纤维化改善；治疗24周后未发现原始无应答(HDVR床结局的影响等[17]。策略见文献[17]。病毒组装抑制剂(法呢酰基转移酶抑制剂)洛纳法尼(lonafarnib,LNF);(3)聚乙二醇干扰素-λ(polyethyleneglycolinterferon-λ,Peg-IFN-λ)丁型肝炎大抗原(largehepatitisDantigen,L-HDAg,214个氨基酸)和丁型肝炎小抗原(smallhepatitisDantigen,S-HDAg,195个氨基酸)相互作用来影响HDV的复制周期[39-40]。核酸多聚物REP2139-Ca的Ⅱ期临床试验表明，对12例慢性丁型肝炎患者用NAPREP2139-Ca单药治疗15周，然后加Peg-IFN-a治疗15周，再用Peg-IFN-a单药治疗33周，7例患者的HDVRNA检测不到，其中4例患者HBsAg消失[41]。随访3.5年，上述结果仍维持不变[42]。扰HDV组装[43]。某项研究表明，13例慢性丁型肝炎患者用LNF50mg/d联合利托纳韦100mg/d治疗24周，其中5例患者HDVRNA检测不到。Peg-IFN-λ180μg/周的治疗26例慢性丁型肝炎患者，其中11例患者的HDVRPeg-IFN-λ:属于Ⅲ型干扰素，通过与Peg-IFNa相同的Jak-STAT通特定类型的细胞表面，因此，其不良反应较轻[44]。LIMT-1Ⅱ期临床试验表明，33例慢性丁型肝炎患者用Pe-IFN-λ治疗48周，停药后随访至24周时，接受Pe-IFN-λ180μg/周治疗的14例患者中，36%(5/14)检测不到HDVRNA;接受Peg-IFN-λ120μg/周治疗的19例患者中，16%(3/19)检测不到HDVRNA。血细胞数无明显改变(仅1例患者有轻度下降),但24%(8/33)患者因高胆红素血症而停止治疗[45],是否为Peg-IFN-λ不良反应尚需长期随访研[1]RizzettoM,Caneseonofnewantigen-antibodysystem(delta/anhepatitisBvirusinliverandinserumofHBsAgcarriers[J].Gut77,18(12):997-1003.DOI:10.1136/gut.18.12.997.323(6088):508-514.DOI:10.1038/323508a0.[3]AlfaiateD,ClementS,GomesD,etal.ChronichepatitisDandhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies[J].JHep[4]ChenHY,ShenDT,JiDZ,etal.Prevmeta-analysis[J].Gut,2019,68(3):512-521.DOI:10.1136/gutjn1-iseaseProgression,andClinicalOutcomeofHepatitisection[J].JInfectDis,2020,221(10):1s/jiz633.[6]StockdaleAJ,KreuelsB,HenrionMYeofhepatitisDvirusinfection:Systematicreviewandmeta-analysis[J].JHepatol,2020,73(3):523-532.DOI:10.1016/j.jhep.2020.04.0ed,2023,389(1):58-70.DOI:10.1056/NEJMra2212151.[8]FloresR,OwensRA,TaylorJ.Pathogenesisby12(6):648.DOI:10.33obiolImmunol,2006,307(1):67-89.DOI:10.1007/3-540-29802-9_4.peculiarpathogenandnoveltreatmentoptions[J].NatRevldwidedistributionofthedeltaalstrains[J].Hepatology,2017,66(6):1826-1841.DOI:10.1002/hep.D[J].JHepatol,2021,74(5):1200-1211.DOI:10.1016/j.jhep.2021.01.[14]刘玉梅，白洪霞，马亚红，等.4种丁型肝炎病毒IgG抗体检测试剂的评价[J].中国病毒病杂志，2022,12(3):170-174.DOI:10.16505/j.2095-g-PositivePatientsinChinaOccursinHots376-2387.DOI:10.1001/jama.2023.23242.[17]EASLClinicalPracticeGuidelinesonJHepatol,2023,79(2):433-460.DOI:10.1016/j.jhep.2023.05.001.Viruses,2022,14(8):1749.DOI:10.3390/v14081749.[19]CareddaF,AntinoriS,rentcarriersofhepatitisBsurfaceutehepatitisBprogressivetochronicity[J].Gastroenterology,1983,85(3):669-673.[21]ButiM,EstebanR,JardiR,etal.Serologicaldiagnosisoedeltahepatitis[J].JMedVirol,1986,18(1):81-85.DOI:10.1002/s[J].ChinMedJ(Engl),2022,135([23]RomeoR,DelNinnoE,RumiM,rseofhepatitisDeltainfection:ariskfactorforcirrhosisandhepatocellularcarcinoma[J].Gastroenterology,2009,136(5):1629-1638.[25]ButiM,HomsM,Rodriguez-FriasF,etal.Clinicaloutco[26]FattovichG,BoscaroS,NoventaF,etal.InfluenceofhepdeltavirusinfectiononprogressiontocirrhosistypeB[J].JInfectDis,1987,155(5):931-935.DOI:10.1093/infd[27]SaraccoG,RosinaF,Brunet[28]JiJ,SundquistK,SundquistJ.Apopulation-basedstudyofhep[J].JNat1CancerInst,2012,104(10):790-792.DOI:10.1093/j[29]BéguelinC,MoradpouratedmortalityinHIV/HBV-coinfectedpatients[J].JHepatol,2017,6iremiaonLiver-RelatedOutcomes[J].Hepatology,2020,72(4):1177-[31]CocoB,OliveriF,MainaAM,ewsurrogatemarkerofliverfibrosisinfluencedbymajorchangesransaminases[J].JViralHepat,2007,14(5):360-36[32]NathaniR,LeibowitzR,GiriscreeningandpatientassessmentforhepatitisDvirusinfeJViralHepat,2023,30(3):195-200.DOI: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