前药原理专题知识专家讲座

在药品设计中前药原理是一个最惯用对先导化合物优化原理。第五章前药(prodrugs)原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用化合物。它经常是把活性药品（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成。5.1.1、前药概念5.1前药概述4/19/20241前药原理专题知识专家讲座第1页前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用化合物”。不过这个定义过于广泛，既包含了一些天然存在前药(比如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包含了本身含有生物活性分子经有意识结构修饰而得到前药。而当代前药概念普通是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效化合物。4/19/20242前药原理专题知识专家讲座第2页第三，普通希望前药在体内产生原药速率应是快速，以保障原药在靶位有足够药品浓度。但当修饰原药目标是为了延长作用时间，则可设计代谢速度迟缓前药。

前药特征普通包含三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体普通以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程能够是简单酸、碱水解过程或酶促转化过程；5.1.2、前药特征4/19/20243前药原理专题知识专家讲座第3页前药与药品制剂区分:药品制剂主要是改变药品物理性质，使之更轻易发挥药效，它并不改变药品分子化学结构。而前药相对母药来讲是一个含有新化学结构分子。4/19/20244前药原理专题知识专家讲座第4页前药设计原理是指为改进药品分子(通常称为母药)在体内传输性质方面缺点，在母药分子上经过化学修饰方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性前药。前药进入体内后在作用部位能够经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。5.1.3、前药设计标准前药设计目标在于克服药品在体内传输性质缺点，也就是克服药品抵达作用部位"障碍"。所以，在进行前药设计之前首先要了解药品必须要克服哪些障碍，这么才能有针对性地去设计前药。4/19/20245前药原理专题知识专家讲座第5页而药品在药代动力学相，药品在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要见面临以下问题:

(1)药品经过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜能力差，吸收不完全;(2)因为“首过效应”，药品生物利用度低;(3)药品吸收和排泄太快，难以发挥长期有效作用;(4)药品因在非靶部位分布带来刺激性或毒副作用;(5)药品分布靶向性差。在药剂相，药品面临主要“障碍”有：药品在制剂方面缺点、药品水溶性差、药品含有不良气味和组织刺激性等。4/19/20246前药原理专题知识专家讲座第6页合理前药设计主要分为3个步骤:

首先是要明确前药设计需克服主要问题，

其次要确定药品产生最正确疗效所需要含有理化性质

最终选择合理结构修饰方式使药品含有适当理化性质并能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵照以下标准:(1)选择母药分子中最适当官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需生物活性机制和酶系统;(3)前药合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想情况是定量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连载体基团毒性。前药和裂解后载体应无生物活性。4/19/20247前药原理专题知识专家讲座第7页(9)消除特殊味道及不宜制剂性质等各种目标5.1.4、前药设计目标和作用(1)提升药品选择性改变药品物理化学性质，原药经修饰后，能够到达提升药品对靶部位作用选择性；(2)改进药品在体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药品延长作用时间；(4)改进药品吸收，提升生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提升药品化学稳定性；(7)可增加水溶性，(8)改进药品不良气味；4/19/20248前药原理专题知识专家讲座第8页5.1.5、前药设计方法

在进行前药设计时应考虑关键问题是:母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放量?影响前药在体内转化为母药原因有很多。首先是母药分子与载体基团之间化学键性质，这也是前药设计需考虑基本问题。其次，前药在体内可经过各种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也能够在体内激活前药。4/19/20249前药原理专题知识专家讲座第9页醇类羟基是轻易代谢基团，药品设计中经常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等形式，以延长药品半衰期，改变药品溶解度及生物利用度等方面性质。制备前药方法有各种：羧基药品常需要进行化学结构修饰以改进性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改进。胺类可采取形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基类则可经过Schiff’S碱、肟、缩醛或缩配等形成来制备前药。

4/19/202410前药原理专题知识专家讲座第10页前药设计主要方法以下：4/19/202411前药原理专题知识专家讲座第11页前药分类:5.2载体前药

(carrier-linkedprodrugs)5.3生物前体药品(bioprecursorsprodrugs)5.4协同前药或称孪药(twindrugs)。5.2.1小分子载体前药5.2.2双前药(doubleprodrug)或前—前药(pro-prodrug)5.2.3糖类前药5.2.1.1酯类前药

5.2.1.2酰胺类前药5.2.1.3胺和季铵型前药5.2.1.4缩酮前药5.2.1.5曼尼希碱前药5.2.2.1羟基类药品双前药5.2.2.2羧基药品双前药5.2.2.3磷酸基药品双前药5.2.2.4胺类药品双前药5.2.2.5杂环－NH－药品双前药5.2.2.6磺酰氨基药品双前药5.2.2.7其它类双前药5.2.3.1单糖类前药5.2.3.2双糖类前药5.2.3.3多(寡)糖类前药

环糊精类前药5.2.3.4聚糖类前药4/19/202412前药原理专题知识专家讲座第12页

载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常含有亲脂性，在适当时候经过简单水解反应将运转部分与原药分开。这么前药没有活性或只有较低活性．运转部分应该无毒，并能够确保有效动力学释放活性分子。

4/19/202413前药原理专题知识专家讲座第13页5.2.1.1酯类前药(1)羧酸酯前药(2)甘油酯前药(3)氨基酸酯前药(4)磷酸酯前药(5)磺酸酯前药

4/19/202414前药原理专题知识专家讲座第14页5.2.1载体前药(小分子载体前药)5.2.1.1酯类前药含有羟基或羧基药品常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药。因为酯酶在血液、肝脏和其它器官或组织中有着广泛分布，酯类前药应用最为广泛。另外，对药品进行不一样成酯修饰，将会使分子含有适当脂水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基电性效应和立体效应。值得注意是，酯类前药化学水解性和体内酶促水解性规律并不一致。所以要预测酯类前药水解速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定。另外，前药在不一样种属生物体内水解速率存在差异。比如，酯类前药在大鼠体内水解速率要高于人体内水解速率，而在狗体内水解速率要低于人。所以在评价酯类前药有效性时应注意上述问题。4/19/202415前药原理专题知识专家讲座第15页4/19/202416前药原理专题知识专家讲座第16页(1)羧酸酯前药醇、烯醇和酚羟基类药品经酰化合成羧酸酯前药：羧酸基类药品经醇酯化得羧酸酯前药：4/19/202417前药原理专题知识专家讲座第17页戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3～5倍,现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹一线药品4/19/202418前药原理专题知识专家讲座第18页

依那普利酸因为存在两个羧基，极性太大影响口服．依那昔利酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，能够选择性与活性中心亲和，为一很强血管担心素转化酶(ACE)抑制剂。4/19/202419前药原理专题知识专家讲座第19页(2)甘油酯前药羧酸基类药品经甘油二酯酯化得甘油酯前药，4/19/202420前药原理专题知识专家讲座第20页口服抗淋巴瘤药品苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶向传输)，以播散淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠存活时间延长．药代动力学研究表明，前药淋巴转运为给药剂量26％，而母药仅为3.4％。

甘油酯前药有利于减羟口服抗炎药对胃肠道刺激。这个方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药品。它们口服活性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃刺激显著减羟。

4/19/202421前药原理专题知识专家讲座第21页氨基类药品经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药(3)氨基酸酯前药4/19/202422前药原理专题知识专家讲座第22页醇、烯醇和酚羟基类药品经磷酰化得磷酸酯前药：(4)磷酸酯前药4/19/202423前药原理专题知识专家讲座第23页抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好杀灭作用，是药用化装品肤螨灵主要成份，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提升了。4/19/202424前药原理专题知识专家讲座第24页醇、烯醇和酚羟基类药品经磺酰化得磺酸酯前药：N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药品连续长久支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏．产生支气管扩张作用后，该前药生物转化也不伴有对心脏和血管作用。(5)磺酸酯前药4/19/202425前药原理专题知识专家讲座第25页5.2.1.2酰胺类前药羧酸基类药品经酰胺化得酰胺前药维生素类药品乳清酸水溶性小，制成它前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提升了水溶N，N—二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药品乳清酸4/19/202426前药原理专题知识专家讲座第26页胺类药品经酰化得酰胺前药：多巴胺(Dopamine)含有兴奋-受体作用，也含有一定兴奋-受体作用，是一很好抗休克药．但只能静脉滴注给药。多巴胺氨基经酰化得到N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用时间延长4/19/202427前药原理专题知识专家讲座第27页磺胺类药品经酰化得磺酰胺前药：磺胺二甲异噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿药品，味道极苦，为了消除它苦味；可在N1上引入乙酰基铡成前药，N1-乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药品而发挥作用，且作用持久，适合用于液体口服制剂配制4/19/202428前药原理专题知识专家讲座第28页5.2.1.3胺和季铵型前药(1)胺类前药:含一NH一氮杂环类药品经烷基化得胺前药4/19/202429前药原理专题知识专家讲座第29页制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，能够口服给药，t1/2到达5h，而且毒性仅为母药1/4～1/7。5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一个惯用抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好疗效，是治疗实体肿瘤首选药品．但它口服吸收效果极差，主要应用注射给药，t1/2为20min，且毒性反应大。4/19/202430前药原理专题知识专家讲座第30页(2)季铵型前药氮杂环类药品经烷基化得季铵前药匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内快速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔试验证实能快速被吸收，仅为匹罗卡品1/10剂量，且会产生更持久作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。4/19/202431前药原理专题知识专家讲座第31页4/19/202432前药原理专题知识专家讲座第32页酮类药品经缩酮化得缩酮前药：5.2.1.4缩酮前药前列腺素E2(Prostaglan