临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座

使用上市药品进行日常医疗对研究中新药(IND)进行临床试验作出安全有效性评价临床医师经过临床药理专业培训，获得结业证书临床药理医师参加临床药理基地组织临床试验，积累本专业临床药理研究实践经验1临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第1页名词释义药品（PharmaceuticalProduct）：指用于预防、治疗、诊疗人疾病，有目标地调整人体生理机能并要求有适应证、使用方法和用量物质。试验用药品（InvestigationalProduct）：临床试验中用作试验或参比任何药品或抚慰剂。2临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第2页

名词释义

临床试验（Clinicaltrial)：

指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品作用、不良反应及/或试验用药品吸收、分布、代谢和排泄，目标是确定试验用药品疗效与安全性。

试验方案（Protocol）：叙述试验背景、理论基础和目标，以及试验设计、方法和组织，包含统计学考虑、试验执行和完成条件。方案必须由参加试验主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。3临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第3页名词释义

知情同意书（InformedConsentForm）：

是每位受试者表示自愿参加某一试验文件证实。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目标、可能受益和危险、可供选取其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》要求受试者权利和义务等，使受试者充分了解后表示其同意。

伦理委员会（EthicsCommittee,EC）：由医学专业人员、法律教授及非医务人员组成独立组织、其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众确保，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者干扰或影响。4临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第4页名词释义

药品不良反应（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按要求剂量正常应用药品过程中产生有害而非所期望、与药品应用有因果关系反应。在一个新药或药品新用途临床试验中，其治疗剂量还未确定时，全部有害而非所期望、与药品应用有因果关系反应，也应视为药品不良反应。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或临床试验受试者接收一个药品后出现不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

严重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。5临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第5页名词释义监查员（Monitor）：由申办者任命并对申办者负责具备相关知识人员，其任务是监查和汇报试验进行情况和核实数据。稽查（Audit）：指由不直接包括试验人员所进行一个系统性检验，以判定试验实施、数据统计和分析舒适与试验方案、GCP及法规要求相符。视察（Inspection）：药品监督管理部门对相关一项临床试验文件、设施、统计和其它方面进行官方审阅，视察能够在试验单位、申办者所在地或协议研究组织所在地进行。6临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第6页II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial为治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段研究设计能够依据详细研究目标，采取各种形式，包含随机盲法对照临床试验。7临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第7页II期临床试验目标确定试验样品是否安全有效与对照组比较有多大治疗价值经过试验确定适应症找出最正确治疗方案包含治疗剂量、给药路径与方法、每日给药次数等对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法8临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第8页怎样按照GCP要求进行临床试验执行《赫尔辛基宣言》，遵照伦理标准，熟悉审评法规，到达GCP指导标准中要求伦理与科学两方面要求。9临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第9页怎样进行II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）批件。2．应充分了解和掌握国家相关新药审批法规，GCP指导标准，对新药临床试验要求，和国际临床试验标准，国际协调会议制订临床试验管理规范（ICH－GCP）。3．伦理道德方面考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计标准与方法。5．制订II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。6．建立确定临床试验质量质控组织系统。10临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第10页新药临床药理评价与临床试验规范II期临床试验方案设计需遵照基本标准和指导标准：

1《赫尔辛基宣言》2中华人民共和国《新药审批方法》

1985年7月1日公布执行，1998年修订。修订本于1999年5月1日由SFDA公布实施。

年12月实施《药品注册管理方法》。3中国GCP指导标准：1998年3月2日公布(试行)，修订版1999年9月1日由SFDA实施。4WHOGCP指导标准5ICH－GCP指导标准

应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如负担国外一类新药临床试验，应同时执行我国GCP与ICH－GCP。6新药临床研究指导标准11临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第11页II期临床试验前应考虑伦理标准1．应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理标准、GCP指导标准、SFDA注册要求。2．在制订试验方案前应充分评定这项试验利益与风险。3．确保试验设计中充分考虑到受试者权利、利益、安全与隐私。4．临床试验方案、病例汇报表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议同意，并取得同意件。5．治疗开始前应从每名受试患者中取得自愿签署知情同意书。6．参加试验医生时刻负有医疗责任。7.每个参加试验研究人员应含有合格资格并经过很好训练。8.应在试验前作好临床试验质量控制准备。12临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第12页我国GCP要求临床试验方案内容

我国GCP要求，临床试验前应制订试验方案。该方案由研究者与申办者共同约定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包含以下内容：(1)临床试验题目和立题理由。(2)试验目标、目标；试验背景，包含试验用药品名称、非临床研究中有临床意义发觉和与试验相关临床试验发觉，已知对人体可能危险与受益。(3)进行临床试验场所，申办者姓名、地址；试验研究者姓名、资格和地址。(4)试验设计包含对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.13临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第13页我国GCP要求临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、排除标准；选择受试者步骤；受试者分配方法和时间；病例淘汰标准。(6)依据统计学原理计算出要到达试验预期目标所需病例数。(7)依据药效学与药代动力学研究结果及量效关系制订试验药和对照药给药路径、剂量、给药次数、疗程和相关合并用药要求。(8)拟进行临床和试验室检验项目、测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包含抚慰剂、对照药登记、使用统计、递送、分发方式、储备条件制度。14临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第14页我国GCP要求临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、试验检验项目和测定次数、随访步骤，确保受试者依从性办法。(11)中止和停顿临床试验标准，结束临床试验要求。(12)疗效评定标准、要求疗效评定参数方法、观察时间、统计与分析。(13)受试者编码、治疗汇报表、随机数字表及病例汇报表保留手续。(14)不良事件评定统计和严重不良事件汇报方法，处理并发症办法以及事后随访方式和时间。(15)试验编码建立、保留、紧急情况下何人破盲和破盲方法要求。15临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第15页我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采取方法（如统计学方法）和从总结汇报中剔除病例依据。(17)数据处理与统计保留要求。(18)临床试验质量控制与质量确保。(19)临床试验预期进度和完成日期。(20)试验结束后医疗办法。(21)如该试验方案同时作为协议使用时，应写明各方负担职责和论文发表等要求。(22)参考文件16临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第16页临床试验设计(designofclinicaltrial)1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．抚慰剂(placebo)5．病例选择标准(inclusioncriteria)6．病例淘汰标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)17临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第17页临床试验设计(续)8．药效评价(assessmentofresponses)9．不良反应评价(evaluationofadversedrugreactions)10．病人签署知情同意书(informedconsent)11．病人依从性(patientcompliance)12．病例数预计(assessmentoftrialsize)13．病例统计表(casereportingforms,CRF)14．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结汇报(finalreport)18临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第18页新药临床试验为何必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差异时首先要确定这种差异（A优于B）是因为药品原因（A药确实作用比B强）还是因为非药品原因（偶然原因造成，是假阳性）对照试验目标即比较A、B治疗结果差异有没有统计学显著性意义。19临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第19页新药临床试验为何必须设对照组？用统计学无效假设（Nullhypothesis）来分析先假定A与B并无差异－－所表现出差异是非药品原因即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间差异有95％以上甚至99％以上是药品本身作用所引发，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引发，含有统计学显著意义。假阳性误差——I类误差，用

值表示当=0.05，说明A优于B结论是在95%显著性水平上排斥无效假设，即由药品原因引发可能性为95%。20临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第20页新药临床试验为何必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超出20％。用

值表示，1-

为把握度。若

=0.1，1-

=0.9，说明试验中区分两药差异能力，即取得A优于B这一结果把握度为90%；若

=0.2，1-

=0.8，说明A优于B把握度为80%。21临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第21页I类误差（假阳性误差，

）：

值常定为0.05；0.01。

愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差（假阴性误差，

）：

值常定为0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。新药临床试验为何必须设对照组？22临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第22页新药临床试验为何必须设对照组？通常，

值定为0.05，

值定为0.2，已能满足统计学要求。由此可见，只有设置对照组才能利用二类误差概念，评价两药之间疗效出现差异是否为假阳性误差，是否含有统计学显著意义，以及判定这种显著意义把握度有多大。23临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第23页临床研究病例数预计(1)年12月SFDA公布《药品注册管理方法》要求：药品临床研究受试例数应该依据临床研究目标，符合相关统计学要求和本方法所要求最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：

I期临床试验：20至30例。

II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：例，开放试验。24临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第24页临床研究病例数预计(2)2.依据试验需要，按统计学要求，预计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

，

)n=估算应试验病例数P1=标准药（对照药）预计有效率P2=试验药预期优于标准药时有效率

=一类误差（常定为0.05）

=二类误差（常定为0.10,1-

=0.90）25临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第25页临床研究病例数估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(

，

)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，

＝0.05，

＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578则n=26临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第26页对照试验类型27临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第27页对照药选择阳性对照药临床试验对照药品应该是已在国内上市销售药品。选同一家族中公认很好品种选择特定适应证和对这种适应证公认有效药品。阴性对照药（抚慰剂）一些疾病无有效药品治疗，或疾病本身即自限性疾病。惯用于轻症或功效性疾病患者。试验药品作用较弱，为确定药品本身是否有必定治疗作用。28临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第28页抚慰剂(placebo)1.抚慰剂效应(placeboeffect)

(1)抚慰剂药理效应

剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平都有效率35%(2)抚慰剂不良反应

剂量效应相关性2.抚慰剂在药品评价中作用

(1)排除非药品原因作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中作用(4)排除疾病本身自发改变29临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第29页使用抚慰剂对照注意事项1.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设抚慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并要求终止试验指征。3.在设置抚慰剂对照临床试验中，应对受试者进行医疗监护。4.参加试验医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要随机对照临床试验知识。30临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第30页随机化（Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们意志为转移，完全按照随机编排序号入组。其目标为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。惯用随机方法有：掷币法随机数字法区组随机化--采取区组随机表31临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第31页随机化（Randomization)区组随机表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A1032临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第32页盲法试验（BlindTrialTechnique）单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验

DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 33临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第33页双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药抚慰剂对照药2B药抚慰剂服A药组：(A试验药，B抚慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A抚慰剂2＋3)3434临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第34页盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保留，试验结束后全部病例汇报表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）4.试验人员经过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项5.有确保受试者安全办法。35临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第35页病人依从性（Patientcompliance)病人能否按要求服药忘服未能按要求服药自动减量或停药加服其它药品处理方法病人充分了解，给予合作加强管理方案中设计门诊病例最好不超出1/336临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第36页疗效评价标准我国新药有效性评价采取4级评定标准：痊愈（Cure）：症状、体征、试验室（化验等）检验与专业特异指标均转为正常。显效（MarkedlyImprovement）：以上4个方面之一未恢复正常。进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。无效（Failure）：治疗3天后无改变或恶化。以痊愈＋显效病例数统计有效率。37临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第37页不良事件与所试药品之间关系判定38临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第38页Karch与Lasagna提出不良反应判定标准与药品相关(1)该反应出现符适用药后合理时间次序，或出现反应时，体液或组织中已经有对应药品浓度；(2)该反应符合所疑药品已知反应类型；(3)该反应在停药后改进，重复给药又再现。很可能相关(1)该反应出现符适用药后合理时间次序；(2)该反应符合所疑药品已知反应类型；(3)停药后该反应得到改进；(4)病人临床状态不能合了解释该反应。可能相关(1)该反应出现符适用药后合理时间次序；(2)该反应符合所疑药品已知反应类型；(3)病人临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关不符合上述标准任何反应。39临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第39页不良反应与试验药品关系40临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第40页药品不良反应主观症状评价方法41临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第41页42临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第42页严重不良事件（SAE）汇报制度在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应马上对受试者采取适当治疗办法，同时汇报药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在汇报上署名并注明日期。43临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第43页方案设计中出现问题（1）目标不明确入选标准设置不妥或不全病例排除或剔除标准不全诊疗标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法44临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第44页方案设计中出现问题（2）对照药选择不妥非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理45临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第45页Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。试验普通应为含有足够样本量随机盲法对照试验。46临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第46页Ⅲ期临床试验方案设计关键点应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：«新药审批方法»要求：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验对照试验设计：标准上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。47临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第47页Ⅳ期临床试验方案设计关键点为新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。目标：考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系；改进药品剂量等。开放试验，不要求设对照组，但依据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>例。虽为开放试验，相关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验设计要求。48临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第48页临床试验标准操作规程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所确定标准和详细操作规程。49临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第49页临床试验标准操作规程(SOP)试验前一、试验前需得到SDA同意进行临床试验批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格证书。三、复习文件（同时考虑本单位当前所负担任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接收此项临床试验）。四、与申办单位签署协议。五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例汇报表、知情同意书并签署试验方案。六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包含临床试验方案，病例汇报表、知情同意书及向伦理委员会申请审批申请表，并等候同意。50临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第50页临床试验SOP(续1)试验前：七、确定参加本项临床试验临床试验研究人员，包含主要研究者、足够医学和试验室研究人员。八、确定协作单位参加本项II期临床试验单位应具备以下条件：1)有符合GCP资格要求临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。2)含有标准化试验室、临床检验室及对应设备。3)参加试验医师符合GCP资格要求。4)该单位在国内含有一定影响、水平。5)有很好协作精神，能严格执行临床试验方案。51临床试验SOP包括病例要求计算专家讲座第51页临床试验SOP(续2)试验前：九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP指导标准及相关药政要求。十、申办单位确定监视员，各临床参加单位统计监视员姓名、单位、电话（24小时均可找到电话），方便有严重不良事件发生时24小时内汇报申办者。十一、准备临床试验SOP、流程图。十二、检验试验药品，包含药名、规格、批