中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座

DLBCL定义弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大，细胞体积大于正常淋巴细胞两倍。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第1页未分类:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%常见B-非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第2页DLBCL临床特征发生于任何年纪，高峰为50-70岁，男稍多于女淋巴结肿大。40%病变于结外，包含胃肠、皮肤、CN系统、软组织和各脏器多为临床III-IV期预后与年纪、分期、风险分组、LDH等相关

分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB型预后好于非GCB。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第3页DLBCL临床异质性-不一样结外部位预后中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第4页DLBCL

诊疗经典免疫表型：泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生发中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生发中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-诊疗有赖于病理检验首次诊疗推荐切除或部分切除活检针刺活检仅限于无法进行切除活检时需联合免疫组化、流式、PCR技术等免疫组化病理分型对临床预后指导意义仍有争议中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第5页DLBCL分期AnnArbor/Cotswords分期系统I期侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌同侧(II)，可伴有同侧不足结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域都有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或二者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第6页DLBCL体能状态评分ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理250%以上时间不需要卧床，偶然需要照料350%以上时间需要卧床，需要特殊照料4卧床不起中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第7页DLBCL预后判断国际预后指数(IPI)风险分组风险数5年DFS5年OS低危0-170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4-540%26%年纪调整国际预后指数(aaIPI)风险分组风险数5年DFS5年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年纪：>60岁体能状态评分：2-4LDH：>正常值结外受累部位：>1个疾病分期：III或IV期

适合用于年纪<60岁患者体能状态评分：2-4结外受累部位：>1个疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第8页DLBCL分层标准低危预后良好aaIPI

=0无大包块9%年轻(<60)老年(≥60岁)低危预后欠佳

aaIPI

=1或有大包块13%中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第9页DLBCL治疗前评定

病史体格检验：普通情况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态试验室检验：三大常规、肝肾功效、ECG、LDH、β2-微球蛋白都应骨髓活检及穿刺，以明确是否存在骨髓受侵。>1.6cm乙肝相关检验、DNA拷贝，HIV。丙肝检验只需高危患者中检测影像学检验全部患者做颈、胸部、腹部、盆腔CT。推荐做PET-CT替换CT。原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第10页DLBCL治疗历程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美罗华问世前，DLBCL标准方案为6-8周期CHOP，约1/3患者可取得5年生存。随即出现更强烈化疗方案却未能深入提升患者生存率，而毒性显著增加。

年以后，伴随美罗华引入，R-CHOP极大提升了DLBCL生存率，成为了DLBCL治疗金标准。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第11页DLBCL患者一线治疗推荐老年DLBCL患者一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻DLBCL患者一线治疗推荐：预后良好年轻患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳年轻患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者8R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第12页支持临床研究数据8R+CHOP21—

GELALNH98-5研究8R+CHOP14—RICOVER-60研究8R+CHOP14vs.8R+CHOP21—NCRIUK研究中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第13页N=399初治DLBCL60-80岁II、III、IV期PS0-28xCHOP-21随机分组CHOP: 环磷酰胺：750mg/m²

多柔比星：50mg/m²

长春新碱：1.4mg/m²

强松：40mg/m²/dayx5daysR-CHOP:CHOP+美罗华375mg/m2

,d1CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:3741GELALNH98-5研究设计

1998年，欧洲成年淋巴瘤研究组－GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者有效与安全性中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第14页100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP显著提升CR/CRuCR+CRu（%）CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:3741GELALNH98-5：近期缓解率中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第15页(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:374153%35%GELALNH98-5：长生存数据更新死于心血管疾病：CHOP;10;R-CHOP;164.9y3.5y8.4yRCHOP显著延长中位生存期至8.4年，10年OS提升16%中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第16页随机分组PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-16N=1222初治侵袭性B-NHL

(DLBCL:80%)IPI0-2：60%I–IV期61–80岁RICOVER-60研究设计8疗程美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第17页完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8R+6CHOP14取得最高CR率*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-16RICOVER-60：近期缓解率中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第18页总生存率（%）总生存期（月）*与6×CHOP14治疗组相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)8R+6CHOP143年OS提升了12%PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-1678%72%68%66%RICOVER-60：3年总生存率中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第19页3,4:p=0.561 1:6xCHOP-14 2:8xCHOP-14 3:6xCHOP-14+8xR 4:8xCHOP-14+8xR66%63%53%47%PfreundschuhM,etal.ASHAbs.205

3年无事件生存RICOVER-60：3年EFS中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第20页DLBCL

一线治疗推荐

老年DLBCL患者一线治疗推荐考虑给8R-6/8XCHOP21超高龄（>80y）

无心功效不全：6xR-miniCHOP21

有心功效不全：慎用阿霉素中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第21页DLBCL患者一线治疗推荐

老年DLBCL患者一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻DLBCL患者一线治疗推荐：预后良好年轻患者6-8R+4-6CHOP21(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳年轻患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者8R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第22页100806040200生存率(%)0 2 4 6 8 10年80.0%(95%CI:75.3%-83.9%)90.1%(95%CI:86.4%-92.9%)R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p=0.0004MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol;12:1013–22MInT研究证实

美罗华®-CHOP样显著延长患者六年OSMInT研究是18个国家教授组成美罗华®国际多中心临床试验，比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效随机III期临床研究。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第23页100806040200无进展生存率(%)0 2 4 6 8 10年63.9%(95%CI:58.4%-68.9%)80.2%(95%CI:75.4%-84.1%)R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p<0.0001MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol;12:1013–22MInT研究证实

美罗华®-CHOP样显著延长患者六年PFS中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第24页0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0无事件生存率024487296120月P=0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9无进展生存率024487296120月76.7%89.5%P=0.00294.8%88.1%P=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0总生存率024487296120预后欠佳:aaIPI=1和或伴大包块预后良好:aaIPI=0且无大包块EFSPFSOS月预后欠佳患者疗效仍需提升，提醒6疗程美罗华疗程不足MPfreundschuhetal.ASH6R-CHOP-likevs.CHOP-likeMInT研究随访6年亚组分析中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第25页近期疗效R-CHOEP优于RCHOP年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗丹麦回顾多中心自-年159例18-60岁中高危DLBCL患者给予RCHOP-14vsRCHOEP-14疗效与生存中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第26页

A.OGangetal,AnnalsofOncology,23:147–153,年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗远期疗效R-CHOEP优于RCHOP75%62%OS70%58%PFS中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第27页DLBCL患者一线治疗推荐

老年DLBCL患者一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21年轻DLBCL患者一线治疗推荐：预后良好年轻患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳年轻患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者8R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第28页DLBCL

一线治疗推荐年轻DLBCL患者一线治疗推荐：年轻低危患者6XR-CHOP21aaIPI=0年轻低危患者8XR-CHOP21aaIPI=1同时伴大包块（>7.5CM）结束后再加受累野放疗或直接高强度R-ACVBP年轻高危患者还未标准，

提议R-CHOP基础上(aaIPI≥2)增加药品或密度。CR后ABCT.

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第29页美罗华时代各年纪段病人均受益

-加拿大10年4021例DLBCL患者年纪＜60年纪60-79年纪≥8076%67%P=0.00252%41%32%27%P=0.02P=0.36中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第30页复发/难治性DLBCL>30%DBLCL患者最终复发大部分在治疗后早期复发一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发晚期复发患者即使初治时临床特征很好，复发后依然预后较差中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第31页复发/难治性DLBCL治疗推荐二线化疗方案±美罗华完全或部分缓解干细胞移植支持下的大剂量化疗±局部放疗(30-40Gy)病情稳定或进展临床试验最佳支持治疗与CHOP无交叉耐药具备移植条件不具备移植条件或中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第32页二线方案众多，但依然缺乏标准方案拟行干细胞移植患者DHAP（地米/顺铂/阿糖胞苷）±美罗华ESHAP(vp16/甲强龙/阿糖/顺铂)±美罗华GDP（吉西他滨/顺铂/地米）±美罗华GemOX（吉西他滨/奥沙利铂）±美罗华ICE(异环/卡铂/vp16)±美罗华MINE（美司钠/异环/米托/vp16）±美罗华不计划干细胞移植患者临床试验来那度胺美罗华CEPP+美罗华EPOCH+美罗华中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第33页中枢神经系统预防鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者应接收CNS预防治疗中高危、高危患者，尤其两个及以上部位结外累及或LDH升高患者，有CNS侵犯风险。——这类患者需要预防治疗预防：4–8次鞘内注射MTX±Ara-C或3-3.5g/M2全身MTX给与如CNS实质受累：应全身MTX加入治疗方案有软脑膜受累：4–8次鞘注MTX±Ara-C

±3-3.5g/M2全身MTX中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第34页并发症处理并发症处理方法心脏毒性控制蒽环类药品累积总量并使用右丙亚胺保护心脏。老年患者尤为主要。阿霉素总量<450-550mg/m2,表阿霉素总量<900mg/m2，吡柔比星总量<900mg/m2,米托蒽醌总量<140mg/m2中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第35页并发症处理并发症处理乙肝病毒再激活全部接收化疗或美罗华治疗患者，应检测HBsAg。如阳性则检验病毒载量，并开启适当抗病毒治疗。假如HBV-DNA<IU，或化疗一年内，可选拉米夫定。反之选恩替卡韦。治疗期间应亲密监测乙肝相关指标。完成治疗后最少六个月内仍需继续抗病毒治疗。尽可能抵达肝病治疗终点。中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第36页DLBCL随访第一年每3个月1次第二年每6个月1次第三年及以后每年1次复查项目：血常规、肝肾功效、LDH、β2-MG、ECG、腹部B超、胸片或CT及其它必要检验。

时间：

内容：中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第37页疗效标准非PET-CTPET-CT中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第38页非PET-CT治疗反应体查淋巴结淋巴结肿块骨髓*CR正常正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定PR正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性或治疗中有异常血象等临床指征时才进行。--不论治疗前病变范围怎样，治疗后均需做胸腹盆腔CT。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第39页修正疗效标准(含PET-CT)疗效定义淋巴结肿大肝、脾骨髓CR完全缓解全部病灶证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；假如形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性PR部分缓解可测量病灶缩小，无新病灶6个最大病灶SPD缩小≥50%；其它结节大小未增加1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小≥50%；肝脾没有增大假如治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SPD：最大垂直径乘积之和ChesonBDetal.JClinOncol;25(5):579-86中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南专家讲座第40页修正疗效标准(含PET-CT)疗效定义结内肿块肝、脾骨髓SD疾病稳定未达CR、PR或进展1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变--复发或进展（PD）任何新增加病灶或原病灶，直径增大