mrsa感染的问题和治疗策略

mrsa感染的问题和治疗策略mrsa感染的问题和治疗策略第1页金黄色葡萄球菌是常见毒性较强细菌，自青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引发感染性疾病受到较大控制，但伴随青霉素广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，对青霉素耐药。因而大家又研究出一个新能耐青霉素酶半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株感染，可时隔两年，英国Jevons就首次发觉了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA),MRSA从发觉至今感染几乎遍布全球，已成为院内和小区感染主要病原菌之一。mrsa感染的问题和治疗策略第2页MRSA该药已用40余年，最近耐药率直线上升。美国1975年为2.4%，上世纪末已达25%多年已达50%。我国情况更为严重，上世纪末已达50%，本世纪以来不少三甲已达80%以上。MRSA已经成为院感主要细菌之一。它对除万古，替考以外常见抗生素均耐药。国外已出现VISA、VRSA,前者多项选择取万古加利福平、丁卡；后者只有依靠更新抗生素如利奈唑胺(Linezolid)、奎奴普丁∕达福普丁。mrsa感染的问题和治疗策略第3页MRSA耐药机制在甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）中含有5种与β－内酰胺类抗生素亲和力高青霉素结合蛋白(PBP)，总称为PBPs，主要参加细胞壁粘肽层合成。使用β－内酰胺类抗生素时，药品可与PBPs结合，使其功效被抑制，使细胞壁合成受阻，造成细菌因不能抵抗外界渗透压力而死亡。MSSA→mecA基因→编码合成一个新青霉素结合蛋白2ａ(PBP2ａ)→PBP2ａ能执行PBPs生理功效，但不与β－内酰胺类抗生素结合，细菌正常生长产生耐药性→

MRSAmrsa感染的问题和治疗策略第4页MRSA基础特点金黄色葡萄球菌(SA)通常借居在皮肤或鼻腔(25%-30%)医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，尤其常见于老年人和危重患者小区取得性MRSA感染越来越受到关注，且感染菌株基因类型与经典医院取得性MRSA感染菌株不一样MRSA感染主要包括肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等MRSA传输几乎总是经过直接或间接与MRSA感染患者接触所致近几年出现了VRSA、VISA和hVISA1.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.;24:427-30.mrsa感染的问题和治疗策略第5页 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐药情况（-)mrsa感染的问题和治疗策略第6页不一样地域MRSA发生率（GPRS)％mrsa感染的问题和治疗策略第7页美国个别感染病年死亡数感染病死亡数

年份MRSA感染19，000*AIDS1，5798TB662病毒性肝炎5793SARS0全部禽流感*在医院内死亡数0全部CID;46(S5):S344mrsa感染的问题和治疗策略第8页低血压发生后第1h(H1)内接收有效抗生素治疗者：存活率79.9%低血压发生后接收有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效抗生素治疗:黄金6小时CritCareMed;34:1589–1596mrsa感染的问题和治疗策略第9页1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.;122:262-268.051015202530354045菌血症1

呼吸机相关肺炎2病死率(患者%)早期治疗延误治疗P=.05P<.01金葡菌延误正确抗菌治疗造成病死率上升早期12.5h晚期28.6h2“延迟”、“及早”分界点为44.5h1mrsa感染的问题和治疗策略第10页1.IbrahimEH,etal.Chest.;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.;25:181-185.

4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.;171:388-416.a

研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症小区取得性-菌血症金葡菌菌血症呼吸机相关肺炎病死率(患者%)正确抗菌治疗不恰当抗菌治疗P<.0011a3P<.05P=.0224aP=.02不恰当初始经验性抗菌治疗影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高主要独立危险原因1-4不恰当初始治疗定义为：分离到病原菌对所使用药品不敏感5mrsa感染的问题和治疗策略第11页

由此可见当前临床上MRSA感染发生率高，死亡率高，而延误早期治疗和不恰当初始抗菌治疗是死亡率高主要原因。所以临床医生应该充分考虑MRSA感染危险原因，不能因为等候病原学诊疗而延误早期经验性治疗针对性。mrsa感染的问题和治疗策略第12页经验性抗菌治疗不是个人经验或用药习惯基础参考依据病原菌分布频率某类病原菌感染危险原因当地药敏资料指南推荐mrsa感染的问题和治疗策略第13页HA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有亲密接触长久住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生素CA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有亲密接触群聚/不健康生活方式监狱军营免疫功效低下一些体育运动共用器械/毛巾吸毒1.MRSAInfection.MayoC.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.;355:666-74.MRSA感染危险原因mrsa感染的问题和治疗策略第14页肺炎(包含VAP)需要覆盖MRSA考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接收各种抗GNB治疗不效接收侵入性监测或治疗所在小区流行MRSA免疫功效低下吸毒者呼吸机使用>7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPCmrsa感染的问题和治疗策略第15页含有抗MRSA活性药品包含:万古霉素替考拉宁米诺环素SMZ-CO

利福霉素治疗MRSA感染药品利奈唑胺mrsa感染的问题和治疗策略第16页万古霉素发展史1952年KornfeldEC博士（EliLilly化学家）从太平洋婆罗州岛搜集土壤中发觉东方链霉菌发酵产物含有抗金葡菌（包含产酶株）活性。经纯化取得临床可用制剂，命名Vancomycin（万古霉素）。1958年依据万古霉素治疗耐青霉素金葡菌（PRSA）开放性研究资料，FDA同意万古霉素上市。1950’后期和60’早期甲氧西林等新青霉素上市，成功治疗PRSA感染。万古霉素未能成为治疗PRSA主流药品。60’早期很快出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA），随之证实万古霉素对MRSA有高度抗菌活性近30余年来，MRSA不停增加，万古霉素成为治疗MRSA代表性药品。mrsa感染的问题和治疗策略第17页伴随MRSA增加，激起抗MRSA药品开发高潮，超出反抗GNB药品开发。个别药品已经上市。万古霉素广泛应用，尤其是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素过多使用，出现VRE耐药肠球菌并呈不停增加趋势。日本1996年发觉、1997年报道第一例万古霉素中介耐药MRSA以来，MRSA对万古霉素耐药成为世界热点和焦点。mrsa感染的问题和治疗策略第18页

万古霉素进入过时

VS决未过时争论EntersObsolescenceOrNotObsolescencemrsa感染的问题和治疗策略第19页渐渐过时论（Obsolescence

）“MICCREEP”（MIC漂移），敏感范围上界(≤2μg/ml)出现治疗失败出现了VISA和VRSA因为分子量大（约1449Daltons）和亲水性，其组织穿透力差。增加剂量以克服其不足努力会包括安全性和有效性mrsa感染的问题和治疗策略第20页决未过时论（NotObsolescence）VRSA和VISA极少，hVISA检测技术缺乏标准化，临床意义不必定。1997～年12个亚洲国家监测，1357株MRSA中没有发觉VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%～7.8%，没有显示逐步增加趋势。CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC≦4μg/mL改为2μg/mL。但FDA要求折点仍是4μg/mL万古霉素传统体外药敏和治疗重症MRSA感染成功率之间没有联络。与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。万古霉素依然治疗MRSA感染标杆，新药临床试验均以其作对照，即使一些新药在一些方面显示有点，但总体上还没有全方面超优万古霉素新药。万古霉素另有一个主要优点，即没有药品相互作用。尽管万古霉素使用说明书罗列了一系列副作用，但实际临床应用非常安全。mrsa感染的问题和治疗策略第21页

我国葡萄球菌对万古霉素一直保持100%敏感率

葡萄球菌菌株数R%I%S%1998-199915270%0%100%217710%0%100%326160%0%100%475750%0%100%599010%0%100%-6138750%0%100%-7135500%0%100%1998-全国细菌耐药监测结果1、李家泰,AllanJWeinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志;81(1):8-162-7.国家细菌耐药性监测中心监测数据总结mrsa感染的问题和治疗策略第22页利奈唑胺利奈唑胺是一个全新类别噁唑烷酮类药品，也是继磺胺和喹诺酮后，第三个合成抗菌素静脉、口服两种剂型，口服吸收快速完全，绝对生物利用度约为100%，可进行序贯治疗作用机制与核糖体50S结合，阻止30S-mRNA复合物形成，影响细菌蛋白质合成而含有杀菌作用，且于其它抗菌素几乎无交叉耐药全方面覆盖G＋菌－金葡菌、肠球菌、链球菌独特药代动力学，药品快速分布于灌注良好组织，含有强大体液和组织穿透性药品不影响细胞色素P450酶代谢，轻、中度肝功不全患者无需调整剂量。药品对肾功效无影响。mrsa感染的问题和治疗策略第23页利奈唑胺强大组织穿透性

肺上皮衬液浓度血浆浓度金黄色葡萄球菌MIC90给药后时间(小时)平均浓度(µg/mL)斯沃®在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90mrsa感染的问题和治疗策略第24页组织浓度与血浆浓度百分比~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性渗出液

上皮细胞衬液

脑脊液

骨

组织

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering;13.SmPC;14.Gee;15.Gendjar.

mrsa感染的问题和治疗策略第25页万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当在利奈唑胺提交给FDA临床汇报中详细描述了治疗医院内肺炎临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%