制剂的稳定性

事件：“梅花K”流毒社会梅花K黄柏胶囊中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素。

1唐靖长沙医学院药学系药剂教研室

第十五章药物制剂的稳定性2第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节药物制剂的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素第五节固体药物制剂的稳定性第六节药物制剂稳定性的试验方法

Contents√√√√3家庭储药当心变质板蓝根冲剂可能整包结块发黏药片发黑或变色整瓶胶丸粘在一起家中名贵中药材长虫变质4药物制剂变质失效的外观表现注射剂——颜色或澄明度变化，沉淀加温不溶解片剂——发霉，显著变色，糖衣片破裂丸剂——松散，自溶，变黑，发霉或粘连胶囊剂——软化、破裂或表面严重粘连散剂——发黏、结块，生虫

5药物制剂变质失效的外观表现液体制剂

——发霉，明显变色，絮状物，沉淀物，出现不应有的臭味或异味，发生分层、固结、沉淀，振摇后不再成为均匀状态

软膏剂——出现明显颗粒，溶化，出水现象严重，有臭味

栓剂——变软、变形，甚至融化，影响使用

家庭储存药品一定要注意低温阴凉

6第一节概述7药剂学的宗旨安全有效稳定使用方便8一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失

保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全《新药审批办法》9（1）化学稳定性（2）物理稳定性（3）生物学稳定性（4）药效学稳定性（5）毒理学稳定性水解、氧化等降解反应外观、臭味、均匀性、溶解性微生物的污染、产品变质、腐败一、研究药物制剂稳定性的内容10三、研究药物制剂稳定性的要求探讨影响稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期筛选出最佳处方考察原料药与制剂的质量在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律11第二节药物稳定的化学动力学基础12阿伦尼乌斯公式化学反应速率常数随温度变化

物理化学的创始人

其中：K-反应速率常数A-指前因子，单位同KEa-反应的活化能，单位焦耳R-气体常数T-温度，单位开尔文13温度对反应速率的影响与药物稳定性预测

lnA直线斜率为-Ea/2.303，求出Ea后，将室温25℃代入方程求得速率常数，最终求出有效期。14化学反应动力学-dC/dt=kCn化学反应速度：式中：C为ｔ时间反应物的浓度，“-”表示反应物的浓度逐渐减少K为反应速度常数ｎ为反应级数K值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。ｎ是各反应物所有浓度项的总和15一、常见级数的反应反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理化学反应动力学于1952年应用于药物稳定性考察-dC/dt=kCn16C=C0–k0t-dC/dt=k0（一）零级反应反应速度与反应物的浓度无关半衰期是指制剂中的药物降解50%

所需的时间有效期是指制剂中的药物降解10%

所需的时间一、常见级数的反应17实例解析1、某药物制剂降解为零级反应，已知:K0=0.015mg/mL·h，药物配制浓度为90mg/mL，问其半衰期和有效期各是多少？解：半衰期为t1/2=C0/2k=90/(2×0.015)=3000h=125天有效期为t0.9=0.1C0/k=0.1×90/0.015=600h=25天18

（二）一级反应-dC/dt=kCt1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k反应速度与反应物浓度的一次方成正比大多数药物以一级反应降解一、常见级数的反应19实例解析2、某药物制剂降解为一级反应，药物配制浓度为400mg/ml，降解速率常数为0.0096/天，问其半衰期和有效期各是多少？解：半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.0096=72.2天有效期为t0.9=0.105/k=0.105/0.0096=11天20（三）二级反应反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应半衰期随初始浓度的增加而减少一、常见级数的反应21（四）伪一级反应二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数。例如：酯的水解在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。一、常见级数的反应22第三节制剂中药物的化学稳定性23一、制剂中药物的化学降解途径降解反应水解氧化主要途径其他异构化聚合脱羧光降解脱水24一、水解1.酯水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠

盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸pH=3.4-3.6最稳定252.酰胺水解（1）氯霉素一、水解青霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚pH6时最稳定，硼酸缓冲液为宜。灭菌条件：100℃、30分钟灭菌。26（2）青霉素和头孢菌素类青霉素

-内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。青霉素G不能口服，必须制成粉针，用时现配。青霉素G钾在pH6.5时最稳定。27酸、碱性氨苄青霉素

氨苄青霉酰胺酸（2）青霉素和头孢菌素类宜制成固体剂型，临用前用0.9%氯化钠溶液溶解后输液，切不可用葡萄糖稀释溶解。过敏反应发生率高28头孢菌素类药物

-内酰胺环头孢唑啉钠水溶液pH4～7较稳定29（3）巴比妥类303.其他药物的水解

pH6.9时最稳定31二、

氧化酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类321.酚类药物肾上腺素33维C（抗坏血酸）2.烯醇类去氢抗坏血酸维C的氧化34维C的氧化2，3-二酮古罗糖酸35维C的氧化草酸与L-丁糖酸pH5.4最稳定。焦亚硫酸钠抗氧化。363.其他类药物芳胺类吡唑酮类磺胺嘧啶钠安乃近氨基比林变黄37盐酸异丙嗪噻嗪类盐酸氯丙嗪冬眠灵可乐静非那刚;非那根;抗胺荨;普鲁米近

38三、其他反应1、异构化（光学异构、几何异构）光学异构：外消旋化作用和差向异构例如：1、左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。适宜的pH3.6-4。2、左旋莨菪碱也可能外消旋化，如阿托品。3、四环素在酸性环境下异构形成4-差向四环素。391、异构化几何异构例如：

维生素A的生理活性以全反式最高，若发生几何异构，转化2，6-顺式异构体，则生理活性降低。三、其他反应40聚合（polymerization）——两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程例如：1.氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。2.甲醛聚合生成三聚甲醛。3.葡萄糖注射液形成5-甲基呋喃甲醛，聚合显微黄色。三、其他反应41脱羧——羧酸分子中失去羧基放出二氧化碳的反应。

例如：1.对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚。2.普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，慢慢脱羧生成苯胺。三、其他反应盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因42第四节影响药物制剂降解的因素43一、处方因素

(一)pH的影响

pH很低时，酸催化；pH较高时，碱催化。pH—速度图pH—速度图中曲线的最低点对应的横坐标，即为最稳定pH值。pH—速度图中曲线的最低点对应的横坐标，即为最稳定pH值。44pH值的调节●兼顾稳定性溶解度药效●尽量用药物同离子的酸/碱硫酸卡那霉素—硫酸氨茶碱—乙二胺45（二）广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)缓冲体系中较常见广义酸/碱催化考察方法：增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变。解决方法：尽量使用低浓度或无催化的缓冲体系。磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐46（三）溶剂的影响lgk=lgk∞-k’ZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。速度常数介电常数；溶剂

=

时的速度常数离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/

作图，直线斜率将？在处方中采用

低的溶剂将?药物离子与进攻离子电荷相反，采取

低的溶剂?47（四）离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(

=0)以lgk对μ1/2

作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同电荷,

，k

相反电荷,

，k

48（五）表面活性剂的影响易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性如:苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30

C时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）。但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。胶束减少药物受到的攻击49（六）处方中基质或赋形剂的影响聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。可选择滑石粉或者硬脂酸作其润滑剂50二、外界因素外界因素温度光线空气（氧）金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径（如水解、氧化等）易氧化物固体药物稳定性各种产品51（一）温度的影响

Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2-4倍。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程52（一）温度的影响解决方法有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。53（二）湿度和水分的影响来源：原辅料、空气、用具水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化控制环境湿度控制药物水分含量采用防潮包装（双铝）加入吸湿剂（硫酸钙）解决方法54（二）湿度和水分的影响

药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。原料药物的水分含量应控制在1%左右55（三）光线的影响——光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100

C或115

C灭菌20min，稳定。对光极为敏感，阳光下照射10min分解13.5%，颜色开始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期为4h。56氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。解决方法：避光操作,特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸紫外线吸收剂（水杨酸酯、苯酮类）57（四）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定溶解度②容器空间和颗粒空隙中解决方法：惰性气体驱出空气真空包装加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充入CO2和N2固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装58抗氧剂（antioxidants)强还原剂逐渐被消耗多水溶性阻化剂本身不消耗油溶性

一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。59抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂

亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境)0.1~0.2

亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境)0.1~0.2

焦亚硫酸钠Na2S2O5(酸性环境)0.1~0.2甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO3(酸性环境)0.1硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境)0.1常用抗氧剂维生素C0.260（五）包装材料的影响意义：包装材料长期与药物接触，影响大种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：选择适当包装材料

包装材料应通过“装样试验”加以选择61三、药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺1、制成固体剂型

水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。622、制成微囊或包合物如维生素A制成微囊稳定性有很大提高有些药物可以用环糊精制成包合物。（一）改进药物剂型或生产工艺三、药物制剂稳定化的其他方法633、采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。（一）改进药物剂型或生产工艺三、药物制剂稳定化的其他方法64（二）改变药物的结构例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。三、药物制剂稳定化的其他方法1、制成难溶性的盐65（二）改变药物的结构易水解的苯佐卡因与咖啡因形成复合物能提高药物的稳定性和防止水解。三、药物制剂稳定化的其他方法2、制成复合物66（二）改变药物的结构

氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林（海他西林），显著增加药物的稳定性。三、药物制剂稳定化的其他方法3、制成前体药物海他西林67第六节

药物制剂稳定性试验方法

68、、、报送资料应包括以下：

①原料药的稳定性试验；

②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；

③包装材料的稳定性与选择；

④药物制剂的加速试验与长期试验；

⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；

⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究.一、新药开发过程中药物稳定性研究要求69二、药物稳定性试验内容稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律。为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。通过试验建立药品有效期。70稳定性试验的基本内容：影响因素试验加速试验长期试验《中国药典》现行版所载药物稳定性试验指导原则71一、影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）是在高温、高湿、强光的剧烈条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物供试品可以用一批原料药。721、高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60

C温度下放置十天，于第五、十天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40

条件下同法进行试验。若60

C无明显变化，不再进行40

C试验。一、影响因素试验732、高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25

C分别于相对湿度（90

5）%条件下放置10d，于第五、十天取样。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液。一、影响因素试验743、强光照射试验供试品开口放置，照度为4500

500Lx，放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）一、影响因素试验75二、加速试验加速试验(Acceleratedtesting)是在加速条件下进行原料药物与药物制剂供试品三批，按市售包装，在温度40

2

C