药物化学课件

药物化学授课教师：阮科kruan@，生科院243参考教材：药物化学总论（第3版）郭宗儒，科学出版社抗癌药物的化学与药理学，原著Thurston,D.E.,主译刘吉成，人民卫生出版社药物化学（第6版）郑虎，人民卫生出版社药物化学（第2版）尤启冬，化学工业出版社癌症药物设计与发现，StephenNeidle,科学出版社成绩：期末70%，作业30%(5-6次开放型作业，一般布置一周后交，回答问题即得满分；推迟一周内交得及格分，再逾期0分）

资料下载:/courses/1Agenda药物发现整体框架:药物作用的靶标、知识价值、首创药物、模拟创新、双靶标药物、老药新用药物筛选与设计（先导化合物的发现与优化、单克隆抗体，计算机辅助设计）药代动力学PKPD（药代过程、动力学参数、吸收、分布、转化、消除；前药、软药）药物的构效关系（药效团、毒性基团、构象、结构解析、定量构效、活性测定）心血管类药物（钙通道阻滞剂、钠钾通道阻滞剂、血管紧张素、NO供体、强心药、调血脂药）中枢神经系统抗癌药物（抗代谢药、DNA药物、抗微观蛋白剂、分子靶向药、个体化治疗）2PharmaceuticalIndustryRevenue(2008):$23.8BEmployees:55.2KRevenue(2009):$32.8BEmployees:63KRevenue(2009):$45BEmployees:99.8KRevenue(2009):$50BEmployees:116.5KRevenue(2009):$18.8BEmployees:28K~$0.5M/employeeRevenue(2009):$21.8BEmployees:40.4KRevenue(2009):$44BEmployees:105KRevenue(2009):$45BEmployees:99.9KRevenue(2009):$62BEmployees:115.5KRevenue(2009):$30.7BEmployees:73K342020全球制药公司排行榜排行药企名称所属国家年度销售额（亿$）研发费用（亿$）1罗氏瑞士474.92113.012诺华瑞士472.0284.843艾伯维美国443.4158.34强生美国431.4995.635百时美施贵宝美国419.0392.376默沙东美国414.3592.317赛诺菲法国358.0258.98辉瑞美国356.0888.849葛兰素史克英国305.8559.0810武田日本278.9643.9316拜耳德国189.9531.3234云南白药中国47.410.2638恒瑞医药中国42.037.14民间医学偶然发现生物测定发现苗头化合物HittoLead1980以前主要模式：PhaseIIIPhaseIIPhaseIPreclinicalDevelopmentDrugCandidateLeadoptimization发现新靶标确认新靶标1980~上市研究阶段（Research）开发阶段（Development）原料药、制剂药效、药代药动、安全性1.1药物发现模式5以表型为基础的研究模式以生物靶标为核心的研究模式6CandidateDrugFirstinhumanDrugsafetyanddosageEfficacyLaunchPhaseIIIPhaseIIPhaseITargetIdentificationLead

GenerationLeadOptimisationPreclinicalDevelopment$$$$$$$$$$$-$$$$$$$$$$$$$$

Pauletal,NatureReviewsDrugDiscovery,2010,9,203HighRisk,Highinvestment,Highreward>$1billion,12years!Developmentisfarmoreexpensivethandiscovery–don’tfaillateDiscoverybottlenecksValidatedtargetsQualityHits&subsequentLeadsOptimisationoftheLeadsOnlyqualitycompoundsshouldleaveDiscovery(前面10%的贡献度决定后面90%的命运）1.2DrugDiscoveryProcess78靶标确认没有或仅有较弱的证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义遗传或化学证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义遗传和化学证据都表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义检测技术(assayfeasibility)尚无非活体检测手段，或所需试剂有明显局限性已有非活体检测手段，有开发为板模式的可行性已有板模式的分析检测手段，并可在合理时间范围内提供足量的蛋白可药性新型的靶标体系，尚无已知的抑制剂或底物类似物靶标体系或抑制物已有一定研究报道对靶标体系的机制有较为清晰的理解，小分子抑制剂的结构具有类似药物的物化特性或有基因家族中的临床前导物。毒性已有宿主类似物，但缺乏结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性已有宿主类似物，有一定的结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性具有针对癌细胞的特异性，或已知的宿主类似物对人体健康并非必要结构信息尚无靶标蛋白的结构或相关的同族体不含配基的靶标蛋白结构已知，或结构解析度较低（大于2.3埃），或相关同族体和配基的结构已知高解析度的蛋白-配基复合体结构已知Frearsonetal.TrendsinParasitology2007●●●1.2.1交通灯系统评估药物靶标9首创药物和模拟创新药物PioneeringdrugFollow-ondrug(me-too/mebetter)目标FirstinclassBestinclass靶标全新已知药物结构未知已知化学空间大局限市场暂无竞争，投入大，风险大竞争激烈，投入较小，风险较小驱动力生物化学模拟创新必要性：首创药物有巨大的优化空间路径清晰，成功率高克服耐药性IPSidenafil(Viagra)VardenafilUdenafil靶标：PDE5(phosphodiesterasetype5)10双靶标药物多种药物组合作用于多靶标的单一化合物(表12-3）两个受体的调节剂：如GPCR两个酶的抑制剂：如Kinase活性位点结构相似作用于受体和酶的双功能分子作用于受体与转运蛋白/离子通道的双功能分子Lapatinib（breastcancer)：EGFR/HER2kinase抑制剂Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受体11老药新用（NewDrugIndication）杂泛性（Promiscuity）SelectiveOptimizationofsideactivity(SOSA)药物有适宜的物理化学性质良好的药代动力学性质安全性优化的结构/活性新颖性5-HT从抗菌药到提高认知能力药物磺胺化合物发现5-HT6A受体拮抗剂121800s:化学手段提取有效成分（阿片--〉吗啡；茶叶--〉咖啡因）1960s:从天然产物中筛选1970s:计算化学，例如定量构效关系1980s:基于结构的药物发现(SBDD)1990s:组合化学，高通量筛选(HTS)2000s:基于片段的药物发现(FBDD)1.2.2药物筛选13WhereDoLeadsComeFrom?LeadsStructural&Fragment-basedmethodsFastFollowers–“me-too”ViagaraHTSVirtualScreening(predictive)14不适宜的苗头化合物：非特异性作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明、没有获得专利的可能性。活性并非苗头化合物的唯一指标。配体效率：LE=RTln(KD)/HACLEimprovesfrom~0.3to~0.5duringhitstoleads(H2L) 1.2.3苗头化合物

先导化合物（hittolead)15先导化合物或HTS苗头化合物标准ProfileComponentTargetClaimIndicationsWhatareyoutreating&howInvitroactivity&MOAIC50v’stargetGI50Co-dosing?PKDMLowdrug:druginteractionpotential(IC50Cyp450>10mM)hERGIC50>30mMGoodmetabolicstabilityinselectedspeciesLowtomoderateClwithacceptablet1/2FormulationPreclinicalActivity&TargetModulationTolerability–cfwithdoseSingleorco-doseToxicityAcceptabletherapeuticwindowDoseRegimen&Routei.v.ororal?Once-a-day/week–dosinginterval?Dosedwithanothercompound?对比药物化学总论p558表12-116提高活性和选择性:对同源蛋白或蛋白亚型,i.e.,homolog/isoform,是否有作用？

副反应细胞和功能性试验评估活性：亲和力≠生物功能代谢稳定性：克隆的人细胞色素P450，试验是否是重要的CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。肝微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类型及速率整体动物的初步药代动力学：啮齿动物或犬评价口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血浆中浓度和时间关系（Cmax,Tmax,AUC），消除半衰期和清除率等溶解性和化学稳定性：调整分子的亲水-亲脂性，消除化学不稳定结构。安全性：高于药理有效浓度（剂量）下试验化合物的不良反应/毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾离子通道抑制试验。1.2.4先导化合物优化（LO）17Ligand&DrugADrug…Meets(unmet)medicalneedNotadverselytoxicforthediseaseitistreatingPotentinvivo,appropriatedurationofaction:lowdoseSelectiveforthetarget(s)Canbemanufacturedreadily(acceptablecostofgoods)PatentableALigand(eginhibitor,lead)…HighaffinityforthetargetinvitroDependsonoptimalmolecularproperties(shape,electronics)forinteractionwiththeactivesite–determinedbyStructureActivityRelationships(SAR)Alldependonthephysiochemicalproperties,i.e.,structureofthecompounds18TheHeartofDrugDiscoveryEnumerationofallmoleculesbeingconsideredforsynthesisAnalyseDesignMakeTestAnalyseExclusionsbasedontypeofmoleculesbeingsoughtMake(synthesis)Physicalqualitycrucial!TestQualitydatacritical!MultiplepropertycalculationsDesignCompoundqualityset19LeadGenerationTargetID&SelectionHitIdentificationLeadIdentificationLeadOptimisationCandidateDrugHILILOLeadGenerationHIPhaseClone&expresstargetBuildascreeningcascadeCreatechemicalequity(HitIdentificationstrategy)Characterise&selectpreferredchemicalseriesProgressTV&startdevelopingPDmodelsLIPhaseExpandchemistryDeliver1-3chemicalseries(orterminate)Characteriseseries&de-riskUnderstandingtargetPKPDEarlysafety(expt.&insilico)3–4years20新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCE（newchemicalentities）首次成为药品的新化学结构1.2.5NewDrugs1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受试者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:>2000例21发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年222324NatureReviewsDrugDiscovery12,569(2013)25Topdrugsandcompaniesbysalesin201726定义：药物化学（MedicinalChemistry）是建立在化学学科和医学、生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。设计、合成、作用机理、开发新药研究任务：现有的化学药物：化学结构、理化性质、合成方法、代谢、作用机理、构效关系新药研究：开发新药的途径和方法，设计新药的原理和方法，开发高效、高选择性、低毒的新药27发展前景与化学学科有关（化学结构、药物制备、构效关系；相关学科：有机化学、