病例对照研究1(0002)课件

第5章病例对照研究（Case-controlstudy）1223Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究英国的著名流行病学家RichardDoll爵士(1912.10.28-2005.7.24)于2005年7月24日去世，享年92岁。英国的著名流行病学家AustinBradfordHill爵士(1897.7.8-1991.4.18)于1991年4月18日去世，享年94岁。34Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究肺癌病人

1948年至1952年间在伦敦的20家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一部分肺癌病人。

研究人群选定病例组，病人要诊断明确，有代表性，可以从预定地区中取某段时间的现患病人，亦可在医院中选某段时间的全部病人45Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究对照人群

主要选择胃癌、肠癌等病人作为对照。此外还选择了普通医院内的非癌症病人作为对照。对照者的年龄应与病人在相同的年龄组内。性别、民族、职业、经济生活条件、社会阶层等都应该同病人一致或相似。一个病人配一个对照，即1：1配对。

研究人群56调查对象一生中是否吸过烟开始吸烟的年龄每日平均吸烟量最大吸烟量吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸是否戒烟戒烟的年龄等

研究因素67病例-对照的调查应用同一的调查表，调查的项目完全相同由专人进行调查，调查对照时应与病例一样力求详细准确收集的资料用配对调查资料整理的方法进行统计分析

资料的收集78在资料分析之前或分组以后要测定对比病例组和对照组的均衡性可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有显著差异。

资料的分析89910两组人群吸烟习惯与肺癌的关系

Doll和Hill用回顾性配对调查方法分析。说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数都有吸烟习惯。101111121213131414151516161717181819Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究肺癌患者比对照者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长。吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。吸纸烟比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险。戒烟后可以减少患肺癌的危险性。主要结论1920内容提要概述设计要点与实施资料整理与分析病例对照研究的优缺点2021第一节概述原理特点类型应用21目标人群发病时序工作时序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(对照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较一、原理2223属于观察性研究有单独设立的对照研究方向由“果”到“因”因果关系论证强度弱于队列研究二、特点23病例对照不匹配:(成组研究)病例对照匹配（matching）:成组匹配：频率匹配（frequencymatching）个体配比：个体匹配（individualmatching）三、类型传统类型24病例组对照组目标人群患病人群未患病人群＝<病例与对照不匹配25病例与对照匹配

频数匹配(frequencymatching)目标人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/1026病例与对照匹配

1:1个体匹配(individualmatching)某些特征配对(pairmatching)目标人群患病人群未患病人群27病例与对照匹配

1:R个体匹配(individualmatching)目标人群患病人群未患病人群某些特征1:2,1:3…1:R28匹配目的提高研究(统计)效率控制混杂因素29匹配带来的问题增加工作难度(费用、时间)限制样本量匹配因素将无法再进行分析匹配过头不能滥用匹配！30巢式病例对照研究病例－队列研究单纯病例研究病例交叉研究衍生类型三、类型31巢式病例对照研究病例－队列研究单纯病例研究病例交叉研究衍生类型三、类型32巢式病例对照研究病例－队列研究单纯病例研究病例交叉研究衍生类型三、类型33巢式病例对照研究病例－队列研究单纯病例研究病例交叉研究衍生类型三、类型3435广泛探索疾病或事件的可疑危险因素深入检验病因假说为进一步前瞻性研究提供依据治疗方法或药物有害作用的研究疾病预后因素的研究诊断试验的评价、防治措施的效果的评价四、应用3536第二节设计要点与实施明确研究目的，选择适宜的对照形式病例与对照的选择暴露的选择样本含量的估计资料的收集36一、明确研究目的，选择适宜的对照形式

原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配形式成组比较法匹配法3738二、病例与对照的选择（一）病例的选择

基本原则

代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异3839二、病例与对照的选择（一）病例的选择

基本原则

代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异可以是感兴趣的任何类型的病例对照应当代表病例的源人群，而不是整个非病人群错误的观点病例代表所有该病病人对照代表全部无该病的人群39

病例的选择要求诊断疾病的标准具体、明确尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）可对病例的某些特征进行限定：年龄、性别、民族等40

病例的选择新发病例:提供的信息较为可靠现患病例:掺入疾病迁延及存活因素在内疾病患者存活时间长，有机会入选研究死亡病例:信息准确性较差来自社区:代表性较强，但不易得到来自医疗机构:易获得，难以定义源人群，易发生选择偏倚来源41Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究病例组

1948年至1952年间在伦敦的20家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一部分肺癌病人。

病例的选择42对照的选择要求

候选对象必须来自产生病例的总体不患有所要研究疾病甚至是同一系统疾病对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象

43很难识别病例的源人群：产生病例的人群，即那些在研究期间如果发病就会来这些医院就诊，成为我们研究的病例的人——从哪里选择对照?以社区为基础的以医院为基础的对照：同一医疗机构中诊断的其他病例。除了具有和病例一致的某些特征而与病例有可比性之外，同时还应注意对照不患有与研究的疾病有共同已知病因的疾病。来源44同一或多个医疗机构中诊断的其他病例病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人社会团体人群中的非该病病例或健康人社区人口中的非病例或健康人群病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等没有哪一种对照就一定优于另一种对照，各有优势、各有局限性，不同来源的对照解决不同的问题。来源45Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究对照组

主要选择胃癌、肠癌等病人作为对照。此外还选择了普通医院内的非癌症病人作为对照。对照者的年龄应与病人在相同的年龄组内。性别、民族、职业、经济生活条件、社会阶层等都应该同病人一致或相似。一个病人配一个对照，即1：1配对。

对照的选择4647三、暴露的选择依据研究目的确定暴露因素暴露因素要在研究开始前就明确定义暴露可以是定性的也可以是定量的，最好有定量或分级的规定病例组和对照组使用的是同一调查表，询问和回答同样的暴露问题4748四、样本含量的估计（一）影响样本大小的因素病例组和对照组的暴露率暴露因素与疾病关联强度OR预期估计值的大小所希望达到的统计学检验水平α所希望达到的检验把握度（1-β）4849（二）估计方法不同匹配方式的样本大小计算方法不同不匹配病例对照研究4950例5-1：拟用病例对照研究方法探讨孕妇口服某种药物与婴儿先天性畸形的关系。估计孕妇30％口服该药物。求比值比为2，α＝0.05（双侧）、β＝0.1（即把握度）时的样本含量。查表得α＝0.05时，Zα=1.96，β=0.1时，Zβ=1.282即病例组与对照组各需187人

5051（二）估计方法1:1匹配样本大小的估计m：暴露情况不一致对子数M：需要调查的总对子数5152五、资料的收集资料来源查阅医院病历、健康体检记录、出生死亡证明等收集已有的相关资料询问调查无论通过什么样的方式和手段收集资料，在收集过程中，均应注意要有良好的组织，严格的制度。并实行质量监督以保证收集过程顺利和达到高质量。

52调查的原则调查表的设计需要专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查53调查表也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具内容：调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等5455第三节资料的整理与分析原始资料的核查补充和纠正不完整、不符合要求的资料原始资料的分组、归纳及录入一、资料整理55描述性分析推断性分析推论因素与疾病关联二、资料分析56均衡性检验比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关描述性分析一般特征描述描述研究对象的一般情况：年龄、性别、职业、出生地及居住地等57联系强度

----OR比值比推断性分析联系的显著性检验

----χ2检验、

----OR的95%可信区间58不匹配或成组匹配不分层资料的分析59

联系的显著性检验当χ2

>3.84P<0.05时，疾病与因素之间有联系，但不能确定为因果联系。χ2≠相关系数，χ2的大小与联系强弱无关。当χ2

<3.84P>0.05时，疾病与因素之间无联系不匹配或成组匹配不分层资料的分析60

OR又叫优势比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值、反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。描述：暴露组患病的危险性是非暴露组的多少倍

联系强度比值比OR（oddsratio）不匹配或成组匹配不分层资料的分析61病例组的比值＝＝对照组的比值＝＝计算比值比OR（oddsratio）比值是指某事物发生的概率与不发生的概率之比OR的数值表示的意义：OR=1，暴露因素与疾病无联系OR>1，暴露因素与疾病存在正相关，是疾病的危险因素。OR<1，暴露因素与疾病存在负相关，是疾病的保护因素。不匹配或成组匹配不分层资料的分析62

OR的95%可信区间Miettinen氏法先求出χ2

、OR

意义：用样本的OR值推算总体OR所在的区间，并作统计学检验。如可信区间不包括1在内，则：OR在与可信区间相同的概率水平有显著意义。如可信区间包括1在内，则暴露与疾病无联系。不匹配或成组匹配不分层资料的分析63例：子宫内膜癌与糖尿病史的关联研究不匹配或成组匹配不分层资料的分析64结论：χ2=5.64>3.84,且OR值的95%可信区间为(3.84，29.59)不包括1，说明子宫内膜癌与糖尿病史有关联；OR=6.4，说明有糖尿病史的人患子宫内膜癌的危险性是无糖尿病史者的6.4倍，糖尿病史可能是子宫内膜癌发生的危险因素。不匹配或成组匹配不分层资料的分析6566EpiCalc200067EpiCalc2000资料分析步骤整理四格表

2检验计算OR及其可信区间68

1：1配对病例对照研究资料的分析691：1配对病例对照研究资料的分析

联系的统计学检验

联系强度

OR的95%可信区间70例：妊娠头三个月内孕妇风疹与新生儿发生畸形的关系研究1：1配对病例对照研究资料的分析71结论：χ2=9.63>3.84,且OR值的95%可信区间为(1.66，9.60)不包括1，说明新生儿畸形与妊娠头三个月内孕妇风疹有关联；OR=4.00，说明妊娠头三个月内孕妇风疹的新生儿发生畸形的危险性是无风疹史的4倍，说明妊娠头三个月内孕妇风疹可能是新生儿发生畸形的危险因素。1：1配对病例对照研究资料的分析7273

暴露分级资料的分析7374

暴露分级资料的分析

联系的统计学检验

联系强度的测量计算各分级的OR值，通常以不暴露或最低水平的暴露为参照。7475

暴露分级资料的分析例：Doll和Hill于1956年用病例对照研究方法探讨了吸烟与肺癌之间的联系。调查结果如下。7576

暴露分级资料的分析

联系的统计学检验及联系强度的测量结果7677暴露分级资料的分析

联系的统计学检验及联系强度的测量结果4个级别吸烟量比值比是随着吸烟数量增加而递增，即随着吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。为进一步证实暴露因素与疾病之间的剂量－反应关系，还应进行趋势χ2检验。7778

分层资料的分析病例对照研究中常需分析两个或多个因素对疾病的影响，估计和消除混杂因素的作用或描述和评价效应修饰作用。解决上述问题时，可选用分层分析、Logistic模型等多因素分析方法。在这里只介绍不匹配资料的分层分析。7879

分层资料的分析先计算各层单个四格表的OR值，其计算公式与不分层的单个因素的相同。对各层OR值进行一致性检验，如果各层OR值无统计学差异，可计算总的卡方值。7980分层资料的分析

联系的统计学检验及联系强度的测量Mantel-Haenszel公式计算总卡方和总OR

8081分层资料的分析例：以表5-3的数据为例，考虑到年龄与口服避孕药有关，也与心肌梗死有关，根据混杂因素的定义可判断年龄是口服避孕药与心肌梗死关系的混杂因素。用分层分析进一步分析年龄作为混杂因素对口服避孕药与心肌梗死关系影响的程度。

χ2＝27.7OR=4.48182分层资料的分析由于年龄不是OC与MI联系的中间环节，故可以认为年龄是研究OC与MI关系时的混杂因素。这种情况下也可以用分层分析方法控制年龄的混杂作用。8283分层资料的分析OR1=2.80OR2=2.78各层OR具有同质性，可以计算总卡方和OR8384分层资料的分析8485常见的偏倚JohnLast在流行病学词典中将偏倚定义为:“在进行流行病学调查研究或推论过程中，由于某种或某些因素的影响，使所研究的结果或推论与真实的情况之间产生系统差别”。85系统误差和随机误差8687偏倚类型选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）87

选择偏倚

概念

选择偏倚(Selectionbias)：因选择的研究对象与所研究的总体人群之间在某些特征方面存在系统差别所致。主要产生于设计阶段，88入院率偏倚（admissionratebias）现患-新发病例偏倚（prevalence-incidencebias）无应答偏倚（non-respondentbias）检出症候偏倚（detectionsignalbias）排除偏倚（exclusivebias）易感性偏倚（susceptibilitybias）志愿者偏倚、错分偏倚、失访偏倚、成员偏倚、非同期对照偏倚、迁移性偏倚、诊断机会偏倚种类89

入院率偏倚（admissionbias）又叫Berkson’sbias，指用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而产生的偏倚。90OR=1.06OR=4.06呼吸道疾病以人群为基础的分析骨和运动器官疾病以住院病例为基础的分析骨和运动器官疾病

+－计+－计+1720722451520－1842376256018219237计2012583278423234257以不同人群为基础的骨和运动器官疾病与呼吸道疾病关系的OR值比较

入院率选择偏倚

91现患-新发病例偏倚（prevalence-incidencebias）又叫Neymanbias，多发生于病例对照研究和现况研究中，指由于利用现患病例作为研究对象，而不是该病的所有病例（包括轻型、不典型、死亡病例等），从而得到的疾病和暴露之间片面的联系。92胆固醇水平定群研究*病例对照研究**病例非病例计病例对照计≥75th%85462547383472<75th%11615111627113117230OR2.401.16*胆固醇值系第一次测量值**胆固醇值系第六次研究时测量值

血胆固醇与冠心病的关系现患-新发病例偏倚93

人数平均胆固醇值(mg/ml)变动值

第一次检查值第六次检查值

患者*148243.6246.1+2.5非患者1620220.0241.5+21.5*患者为第六次检查时现存的患者表4胆固醇值在冠心病病人与非病人中的变化现患-新发病例偏倚94无应答和志愿者偏倚无应答者指调查对象中因为各种原因不能按照研究设计对被调查的内容予以回答的人。由于无应答者和应答者在某些特征上不同，所以当一项调查中无应答者占一定比例时，就可以使研究的结果产生偏倚。95一项研究中发现，减肥比运动降低高胆固醇和血压的效果更好。设计170111实施资料分析退出偏倚96检出症候偏倚：指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，但由于该因素的存在而引起了该疾病相关症状或体征的出现，使患者及早就诊，接受检查，从而使该人群有较高的检出率，以致得出该因素与该疾病相关的错误结论。97HorwitzRI(1977)进行的雌激素和子宫内膜癌的关系病例对照研究

表5更年期服用雌激素与子宫内膜癌关系的研究用药史肿瘤科妇科患者对照计患者对照计+457525942101-7211018289106195计117117234148148296OR9.81.798排除偏倚：选择研究对象过程中，没有按照既定的原则或标准，自观察组或对照组中排除某些不符合标准的研究对象所导致的对某因素与某疾病之间联系的错误估计。如阿司匹林与心肌梗死的研究应排除慢性关节炎慢性胃溃疡99易感性偏倚：研究对象的某些特征可影响观察人群或对照人群对所研究疾病的易感性，从而导致某因素与某疾病间的虚假联系。例如：职业性疾病研究中的健康工人效应100选择偏倚的控制随机化设立对照严格诊断标准提高应答率101概念信息偏倚

信息偏倚是指在搜集资料阶段对个比较组所采用的观察或测量方法不一致，使各组所获得的信息存在系统误差。102种类①回忆偏倚（recallbias）②报告偏倚（reportingbias）③诊断怀疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）④暴露怀疑偏倚（esposuresuspicionbias）临床资料遗漏偏倚、家庭信息偏倚、顺序偏倚、不接受测量偏倚、不敏感测量偏倚103控制①制定明细的资料收集和严格的质量控制方法。②尽可能采用盲法收集资料。③尽量采用客观指标的信息。④尽量避免回忆偏倚及报告偏倚⑤资料校正104混杂偏倚概念

混杂偏倚是指在流行病学研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，导致研究结果偏离真实情况，掩盖或夸大了研究因素与疾病间的联系。105吸烟、火柴与肺癌烟草公司的研究者坚持认为火柴暴露可以引起肺癌他们开展了一项大型的病例对照研究来检验这个假说106研究者通过人群登记系统找到了1000名肺癌病例，其中820人曾携带过火柴从人群中随机抽取了1000名对照，经X线确认未患肺癌，其中340人曾携带过火柴根据这批数据，定量估计火柴与肺癌之间的关联吸烟、火柴与肺癌107携带火柴肺癌病例对照合计+aba+b-cdc+d合计a+cb+dN表6携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌108携带火柴肺癌病例对照合计+aba+b-cdc+d合计100010002000表6携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌109研究者通过人群登记系统找到了1000名肺癌病例，其中820人曾携带过火柴从人群中随机抽取了1000名对照，经X线确认未患肺癌，其中340人曾携带过火柴根据这批数据，定量估计火柴与肺癌之间的关联吸烟、火柴与肺癌110携带火柴肺癌病例对照合计+aba+b-cdc+d合计100010002000表6携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌111携带火柴肺癌病例对照合计+820340a+b-cdc+d合计100010002000表6携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌112携带火柴肺癌病例对照合计+8203401160-180660840合计100010002000表6携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌113火柴与肺癌114想分别了解一下吸烟者与不吸烟者中火柴与肺癌的关系结果发现在1000名病例中，900名为吸烟者，其中810名曾携带火柴在1000名对照中，300名为吸烟者，其中270名曾携带火柴分层绘制2×2表，计算火柴与肺癌的关联效应值吸烟、火柴与肺癌115携带火柴吸烟者不吸烟者病例对照病例对照+a1b1a2b2-c1d1c2d2合计900300100700表7携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌116携带火柴吸烟者不吸烟者病例对照病例对照+8103001070-9027090630合计900300100700表7携带火柴与肺癌的关系吸烟、火柴与肺癌117OR粗

=8.8(7.2,10.9)OR吸烟者=1.0(0.6,1.5)OR不吸烟者=1.0(0.5,2.0)吸烟、火柴与肺癌118这个例子说明：即使本来没有任何效应，混杂也可以引起明显的效应在火柴与肺癌的关系中，吸烟就是一个混杂因素(confoundingfactor,confounder)吸烟混淆了火柴与肺癌之间的真实关系问题：火柴对于吸烟与肺癌的关系是不是一个混杂因素混杂：吸烟、火柴与肺癌119OR粗=21.0(16.4,26.9)OR携带火柴=2