新药评价概述

新药评价概述

袁伯俊第二军医大学药物安全性评价中心第一章概述第一节新药评价目的和意义第二节新药评价简史第三节新药的寻找第四节新药评价内容第五节新药评价程序第六节新药注册(专题讲)第七节现代新药研发的思考(专题讲)第一节新药评价目的和意义一、新药和新药评价的定义

新药指我国未上市销售的药物

新药评价从发现评价注册上市及上市后全程研制审批和监督过程多人才多学科多部门参与的连续的渐进的复杂的系统工程二、为什么要进行新药评价

1、药品是特殊的商品“人命关天”药品的特殊性专属性双重性限时性质控严格性

2、影响药品质量因素很多很复杂

3、保证药品质量就靠新药评价

三、历史教训切莫忘记氨基比林退热1922～34死亡2082人二硝基酚减肥1935～37死亡9人二甘醇酏剂1937～38死亡107人

甘汞肢端疼痛1939～49死亡585人（英国）全球数千名儿童死亡

非那西汀肾1953死亡500多人黄体酮保胎1937～59600女童男性化二碘二乙基锡胶囊1954～56死亡110人黄热病疫苗19422.8万人肝炎死62人氯霉素骨髓毒性50’sUSA1000多人死亡醋酸铊治头癣1930～60万余人死亡反应停惨案1959～62万名畸形半数死亡曲帕拉醇1956～62千人白内障异丙肾治哮喘1960～66死亡3500人氯碘喹啉事件1940～7011000多人亚急性脊髓视神经炎550人死亡己烯雌酚定时炸弹1966～72300多少女阴道腺癌历史药害事件原因种种有的不做安评就上临床有的试验周期太短有的不重视动物试验结果有的不详细观察记录有的实验动物选择不当也有实验技术和方法问题更有无法律法规监督管理现代药害事件原因不同根本问题是安评理念不对仅为申报新药而做安评更应为病人用药负责也有医院用药不当药物全面监管不力因此临床隐患不能根除80年代末，美国人统计3-5％的病人因药害住院医院中3％死亡病人是药害1998年，美国报导在美国因吃药而送命的人比谋杀死亡多3倍，比车祸死亡的人多1倍，也有报道因药而死亡的人每年20万人以上药害是当前人类死亡原因第4位WHO专家调查报告指出发展中国家5％住院病人是药害，住院病人中10－20％引起药物中毒。近年WHO统计，全球死亡人数的1/7是因不合理用药，患者中1/3的人死于不合理用药我国每年住院人数为5000多万，其中250万人住院与ADR有关（占5%），住院病人发生ADR达500-1000万，占住院者的10-20%。70’S心得宁眼-皮肤-粘膜综合症异VitA酸婴儿心脏畸形80’S停售替尼酸佐美酸苯恶洛芬吲哚美辛90’S替马沙星溶血性贫血肾衰齐拉西酮芬氟拉明特非那定阿司咪唑（息斯敏）格帕沙星甲磺酸培高利特罗红霉素马来酸替加色罗多潘列酮左醋美沙朵普罗布考三氟胺苯脂等引起心脏毒性曲伐沙星溴芬酸的肝毒性四、当今现实依然严重21世纪药害事件频频盐酸苯丙醇胺（PPA）中风罗非西布(万络)西乐葆萘普生钠心梗中风西立伐他汀钠横纹肌溶解50人死那他株单抗死27人西沙必利西布曲明丙氧芬心脏毒性加替沙星血糖异常(↑or↓)死20人，克林沙星光毒性曲格列酮肝脏坏死利巴韦林溶血贫血阿洛司琼缺血性肠炎阿昔洛韦急性肾衰奈法唑酮肝毒性死20人希美加群肝毒性乙酰氨基酚过量肝衰竭每年死200多人肝素钠死81人（杂质）Mylotarg（单抗偶联）肝V闭塞MED1547（单抗偶联物）严重出血和凝血美登素衍生物2个表皮坏死松解症还有拜斯停、卡奇霉素等2007年美国九大药品安全事件多种抗抑郁药青少年服用自杀增加EPO引起心梗中风奥氮平引发代谢障碍罗格列酮产生心脏疾病莫达菲尼产生皮疹超敏艾塞那肽引发胰腺炎奥马珠单抗严重过敏泽马可造成心绞痛停用芬太尼透皮贴剂过量死亡美国CDC2008报告药物中毒死亡是伤害性死亡的首位全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀)WHO估计世界名牌药品中10％是假药全球医药市场假药占5-10％(销售额400亿美元以上，每年以13％速度递增，预计2010年达750亿美元)发展中国家更突出黎巴嫩巴基斯坦占30-50％巴西占20%

印度尼西亚达50％尼日利亚达70％发达国家也不例外法国达5％FDA2007年处理31起假药案，处以罚金、赔偿达2.65亿美元WHO指出互联网上售药的一半是假药英国网站2013.06.27报道全球联手打击非法药品价值4100万美元，为2012年的4倍，关闭1万家网站，逮捕了58人迄今，WHO统计全球假冒等非法药物销售额达4300亿美元/年全球假药导致每年近100万人死亡尼日利亚(1990)190儿童服假止咳糖浆死亡海地(1995)80儿童服假咳嗽药死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿马止咳糖浆死34人(过期甘油中有二甘醇)尼日利亚（1989）假胰岛素致300糖尿病人死亡APEC2008年至今召开了4次打假研讨会2012年巴基斯坦109名心脏病患者因服假药而死亡2012年巴基斯坦33名因喝含右美莎芬糖浆而死亡以往药害事件很少报导实际每年有近20万人死于“药害”每年抗生素致聋哑儿童近3万药害死人是传染病死人的10倍以上乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤177人左旋咪唑引起间质性脑炎90余人感冒通引起肾脏损害40余人酮康唑口服引起急性肝坏死我国药害事件不少，假药屡禁不止现在建立ADR报告制度药害事件多报道ADR报告：2010年69.3万份，2011年85万份，2012年为120多万份,2013年为131.7万份严重ADR↑;化药>80%，其中抗感染药一半；中药不到18%，其中注射剂占一半FDA的ADR90%来自企业国外的ADR一般60%来自企业我国的ADR85%来自医院只有10%左右来自企业“齐二”假药丙二醇“欣氟”劣药克林霉素“伯易”停药免疫球蛋白（丙肝抗体阳性）抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪肝素钠不纯致严重过敏反应头孢曲松与含钙液同用导致婴儿死亡硫普罗宁、胸腺肽致过敏性休克含右丙氧芬药心脏毒性抗生素每年致死15万人左右至2011.5我国有中药注射剂138种，涉及307家生产，批文1299种严重ADR的中药注射剂有：双黄连、清开灵、参麦、鱼腥草、丹参、单香、刺五茄、菌栀黄参与中药注射剂安全性再评价的大品种有：前4种和疏血通、红花、鱼金、鸭胆子、血塞通和参芪扶正注射液等。中药毒副反应不能忽视涉及各个系统各种制剂尤其注射剂中药ADR报告中死亡人数占5％中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎（日本津村制药）含马兜铃酸的中药引起肾衰（龙胆泻肝丸，比利时减肥药）双黄连注射剂过敏性休克死亡鱼腥草注射液半年死亡20人丹参注射液死17人丹香注射液死14人骨肽和复方骨肽注射液过敏性休克50例刺五加和清开灵等51个注射剂

我国药品三乱现象仍然存在生产乱药品生产企业4771家

1998-06年，SFDA共核发药品批准文号168740个，其中262个品种每一个超过100家生产，如板兰根有800家，复方丹参有600家生产诺氟沙星900多家复方磺胺异恶唑1000多家销售乱批企1.39万家零售42.38万家天上打广告地下铺通道使用乱三级医院1233所二级医院3423所一药多名一名多药

78个当归补血汤96个麻黄汤

153个人参散一个紫金锭有12个名减肥药西布曲明商品名15表历年假药案件数量年份案件数年份案件数19856,300(晋江)198611,000(8大案件)198913,358199115,000199216,000199324,500199411,309200048,600200151,7002002140,0002003283,0002006-2007330,0002009年千万元以上假药11件，金额2.5亿元2010年千万元以上的假药10件，有一个达1.89亿元，抓犯罪嫌疑人370多名。2011年打假形势全球趋于严重，造假技术娴熟，采用“高科技”、“信息化”、“网络化”、“区域化”、“国际化”。2011年全国打假共打掉350个售制假药团伙，大的案件有：上海虹口8.19；浙江金华7.20；湖北武汉7.07；广东深圳9.14；河南开封4.16等，抓获犯罪嫌疑人近2000人，按正品计算金额超20亿元人民币。2012年仅公安部破假药案800多起，价值11.6亿元，抓捕1900多人以江苏为例就查处假药案4134起，价值4.73亿元，送公安机关260起2013年CFDA公布查处10大假药案件（专项行动），共立案4794件，其中江苏2起，广西、安徽、江西、河南、湖北、广东、北京和浙江各一起。抓获犯罪嫌疑人200多人，金额近2亿。造假成本很低，高额利润诱惑高科技制剂一般难辨真假高学历夸张宣传迷惑性大伪科学命题欺骗性强网络销售邮寄服务漏洞大亲戚链销售破获艰难区域跨国集团跟踪复杂基层流通市场杂乱无章不法分子内外勾结身兼数职群众自我保护意识太差处罚不严厉问责不严肃追责不严格假药禁不绝打不完因析五、学科发展意义深远

新药评价促进学科发展传统学科不断完善发展以药物毒理学发展为例古代药物毒理研究靠尝试经验积累流传记录成文章近代药物毒理研究靠动物实验行为观察解剖检查记录成专著现代药物毒理研究讲科学质量新技术新方法新模型新要求现代药物毒理学迅猛发展按研究层次分一般毒理学组织器官毒理学遗传毒理学生殖毒理学细胞毒理学免疫毒理学基因毒理学受体毒理学分子毒理学按研究对象分药物毒理学工业毒理学环境毒理学卫生毒理学食品毒理学农药毒理学

化妆品毒理学生态毒理学放射毒理学新型材料毒理学

法医毒理学生物毒素毒理学兽药毒理学纳米毒理学军事毒理学还有现代毒理学发现毒理学分析毒理学管理毒理学新型交叉学科似雨后春笋药物化学及相关学科分析测试有关学科药剂学及相关学科药理学及分支学科药物经济管理相关学科临床和基础医学相关学科分子生物学及相关学科结构生物学计算机和信息学等新药研发新技术不断涌现组合化学合成技术组合生物合成技术计算机虚拟设计技术高通量筛选技术高内涵筛选技术生物芯片技术生物工程技术各种组学技术等学科发展全面提高新药评价水平合成新技术制剂新工艺分析新方法筛选新模式生命科学前沿技术应用功能基因组学蛋白质组学生物信息学发现或者验证新的作用靶点新化合物新药源新制剂药学研究基础更扎实药效研究前提更把握毒性研究核心更全面临床研究关键更可靠治病不断有新武器人类健康更有保障第二节新药评价简史一、古代的新药评价(萌芽期)经验尝试为主

19世纪以前我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草－日遇七十毒周代“山海经”120种(动物为多)“周礼”记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞华佗麻沸散后汉“神农本草经”365种药梁代陶弘景“神农本草经集注”730种唐代设置尚药局采药师唐代孙思邈“千金要方”5300种唐高宗令李绩编著“新修本草”884种宋代专设“掌药局”“御药院”宋代“太平惠民和剂局方”载方788个宋代法医宋慈专著“洗冤案”毒药及解毒药明代一代名医药师李时珍“本草纲目”

本草纲目—东方医药巨典

古代百科全书

入选世界记忆名录中医药鼻祖李时珍携儿带徒行程万里翻山越岭访医采药足迹遍布大江南北听万人言读千部书历经27年甲子一成计16部52卷巨著190万字1892种药物尤新增374种新品更有药方万千余剂对中医药贡献巨大八国译文永远相传推动世界医药发展二、近代的新药评价(发展期)讲科学有依据

19世纪－20世纪50年代基础医药学的发展德国药师1803年提取吗啡法国药师1806年分出纯吗啡英国化学家1925年证实吗啡的分子结构法国药师1820年提取纯奎宁动物实验医学功不可没

19世纪后期德国染料工业合成新药实验药理学开始应用20世纪上半叶尤其是二次大战前后30－50年各类新药大量发现新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大积极性高成绩喜人药害事件隐患形成三、现代新药评价(成熟期)讲质量保健康

20世纪60年代以来1.新药管理不断加强一系药政法规出台

1906年美国第一个食品药品法

1938年美国修订食品药品法

1962年美国再次修订食品药品法

1980年美国第三次修订食品药品法

2007年美国全面修订食品药品法各国药政管理更加规范严格2.新药评价技术不断提高学科发展不断完善化学合成计算机辅助组合化学植化提取开辟天然药物新来源药物分析技术先进灵敏新剂型研制生物利用度大大提高药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用毒性评价执行GLP更加可靠药代动力学广泛应用价值大临床研究实施GCP更有保障制剂生产GMP保证药剂质量药品流通实施GSP有序进行3.新药评价技术和要求国际统一关于ICH会议人用药品注册技术要求国际协会由欧美日三方6个单位组成欧盟、欧洲制药工业联合会美国FDA美国药物研究和生产联合会日本厚生省日本制药工业协会原则上每2年召开一次大会商讨制定新药研发的指导原则药学研究有25个Q1-A、B、C、D、E、F;Q2-A、B;Q3-A、B、C、C(M1)、C(M2);Q5-A、B、C、D、E;Q6-A、B;Q7A;

Q8;

Q9;

Q10;

Q11有效性研究18个E1；E2-A、B、C、D、E；E3；E4；E5；E6；E7；E8；E9；E10；E11；E12A；E13；E14综合技术类5个M1、M2、M3、M4、M5安评研究15个致癌S1-A、B、C遗传S2-A、B毒代/药代S3-A、B慢毒S4生殖毒S5-A、B生物技术药物安评S6安全药理S7-A、B免疫毒S8抗肿瘤安评S94.药品的风险管理（以美国为例）1937年磺胺酏剂事件，1938年国会通过联邦食品、药品和化妆品方案，药品上市需通过安评审查1962年反应停惨案，当年通过“Kefauver-Harris药品修正案”，更强调安全性2002年风险管理的框架2003年21世纪药品生产质量管理规范：基于风险的处理2004年万络事件（心脏毒性）导致现代药品风险管理指南发布2005年药品风险管理工作指南

分三部分：上市前风险评估指南风险最小化执行方案的制订与应用指南药物警戒规范与药物流行病学评估指南2007年出台“美国食品药品管理法修正案”，明确指出“加强药品上市后安全性监管”。此次修订是FDA对食品药品管理法最广泛、最全面的修订。在此之前美国国会甚至讨论解散FDA2009年出台“食品药品全球化议案-HR759”2010年出台“美国药物安全加强议案-HR6543”四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶

1963年卫生部“关于药政管理的若干规定”

1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法”

1978年卫生部“药政管理条例(试行)”

1979年卫生部“新药管理办法(试行)”

1980年卫生部修改“新药管理办法”1984年人大常委会“药品管理法”1985年卫生部“新药审批办法”1998年SDA修订“新药审批办法”成立国家药品监督管理局SDA2001年人大批准新修的“药品管理法”2002年国务院令“药品管理法实施条例”2002年SDA“药品注册管理办法”试行2003.3成立食品药品监督管理局2005年“药品注册管理办法”2007年“药品注册管理办法”修订2008年又将SDA划归卫生部，食品由卫生部管2013年成立国家食品、药品监督管理总局CFDA相关“P”规制订实施完善GMP（1988）GLP（1994）GCP（1999）GSP（2002）还有GAP、GEP、GRP和GWP等开始向国际接轨迈进SFDA在2011年实施新版GMP（92,98年二次修订）医疗机构药品监督管理办法（试行）颁布国家“行政强制法”出台，约束滥用权利对刑法进行修订严打假药犯罪ADR报告程序更加规范2012年“药用辅料监督管理的有关规定和GMP”出台2012年CFDA和财政部出台“食品、药品违法行为举报奖励办法”关于“刑法修正案”2011年2月25日，人大通过“刑法修正案（八）”并于5.1实施，共修改50条之多。其中，第二十三条规定，将刑法第141条第一款修改为：生产、销售假药的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；对人体健康造成严重危害或者其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金，致人死亡或者其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。还有在生产、销售过程中知道或应当知道者为共犯与原来刑法规定相比，删掉了“生产、销售假药罪”是以严重危害人体健康的条件限制。这意味着只要行为人有制售假药的行为存在，而不论这一行为是否足以严重危害人体健康，都构成犯罪。即降低了该罪的入罪门槛。显示只要生产、销售假药，即可能涉嫌构成犯罪，刑罚最低为限制人身自由的拘役。这是我国法律对生产、销售假药犯罪最严厉的手段。新药审批公开公平公正有望相关指导原则逐步国际化2008年以来翻译FDA相关指南216项转化指导原则150项征求意见，31项进一步修改新药研发申报数量趋平稳重复申报明显减少规范化程度明显提高2010年底GMP认证企业7346家有25家通过国际GMP论证GLP56家GCP333家GAP27家06年开始专项整治有一定效果以06.7-07.8为例：清查了近15万件药品批文查处违法案件28万起，其中移交司法440起刑事处罚279人核查药品品种2.9万多个，对其中1100多个问题品种进行了处理监督企业撤回注册申请7300件检查药品生产企业1.2万多家收回GMP证书152张，责令203家企业停产整顿06-10年CFDA撤销药品经营企业77992家2010年CFDA撤销药品批文4300件责令3.3万多件注册申请退审，1.5万件不批准2012年专项行动查处违法网站671家（境内499家、境外172家）、关闭167家、立案36件、送公安部门42件、破获重大案件13起、抓捕74名2013年公安部打击网上售假药专项行动，摧毁犯罪团伙400多个，抓获嫌疑人1300多，金额22亿多元新药研发发展迅猛重大新药创制专项成果大：有16个品种获新药证书20个交注册申请10多个品种或发达国家临床试验18个品种完成全部研究36个品种处于Ⅲ期临床阶段96个处于Ⅰ、Ⅱ期临床近200个处于临床前近500个候选化合物十二五规划目标明确将完成6500个药品标准（化药2500个，中成药2800个，生物制品200个，中药材350个，中药饮片650个）。提高139个直接上能药品的包装材料标准，制订100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。加强上市药品的再评价工作，尤其是药品安全风险分析和评价，重点是基本药物、中草药注射剂和高风险的药品。关于CDE成绩不小，问题不少，办法不多，都有牢骚至2012年，我国共批上市药品1.6万种，批文18.7万件。其中，化药0.7万种，12.1万件。近几年，化药生产受理批件数：06-6098，07-1478，08-239009-884，10-889，11-644，13-14402011-2013年CFDA批准化药297个，中药57个，生物技术药66个2014年CFDA工作：1、深入开展专项整治，严惩重处违法违规2、加强重点行业综合治理，落实企业主体责任制3、强化技术支撑体系建设，提高科学监督能力4、强化宣传教育，坚持公开透明5、强化协调联动，提高共洽共管能力6、强化干部队伍培训，提高履职尽责能力2014年CFDA启动药品管理法的修订工作（现版2001修订）主要修订内容：落实机构改革和职能转变任务；加强临床试验中受试者保护；完善药品使用环节管理；强化职业药师配备；建立药害救济制度；创新监管手段，加大对违法行为处理力度新药研发管理应关注（CFDA）前期政策引导和早期介入中期注重风险效益评估后期强化临床研究过程监管上市前严格生产现场核查上市后关注质控和ADR监控应采取措施如下：简化审批程序缩短上市时间扩大审批队伍增加资金投入完善特殊审批政策强化实施效果转化审批部门职能加强沟通系统注重上市后的再评价控制药品风险严格实施研、审、批的问、追责制度保障新药安全第三节新药的寻找1901-1987发现新药获奖者62人一、经验积累原始有限有用“神农尝百草”尝试经验中药单方验方“百万锦方”阿司匹林的发现公元前1534年埃及古书有文字记录

18世纪斯通牧师舌尝柳叶而退烧

19世纪英国合成阿司匹林用于临床二、偶然发现认真细心惊人青霉素(1928年)弗莱明

VitB1(1936年)埃杰克曼双香豆素牛吃黄零陵草大出血

VitA(1880年)不加牛奶小鼠瞎眼病死Vitc航海中发现乙醚炉边聊天氯乙烷拿破仑莫斯科冬战异丙嗪作为抗组胺药弃去后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇利眠宁拾遗而得戒酒药四乙秋兰姆化二硫混入酒中偷喝未醉氮芥治白血病芥子气罐泄露，中毒病人WBC急剧下降654-2野菠菜（山莨菪）食后人醉马瘫（忆苦跳舞）伟哥治男性性功能障碍三、化学合成重要手段组合化学定向合成先导或目标化合物增强活性增加选择性降低毒性转变体内转化改变理化性质降低成本光学异构体拆分结构优化计算机辅助设计手性药物研究成热点2013年全球手性药物销售达5850亿美元，占全球市场60%以上三种研究方向：新的单一对映异构体新的消旋体已知消旋体拆分一种有效一种有害代表反应停

(R)-构型有效(S)-构型致畸作用不同代表氟西汀

(R)-构型抗抑郁(S)-构型减肥一种有效一种无效或低效氧氟沙星和多巴为代表

(S)-构型有效(R)-构型无效或低效已成功开发的单一对映体药物左旋氨氯地平比右旋有效而毒性小S-型奥美拉唑（埃索美拉唑）比对映体的AUC和Cmax高，虽效毒无差异左旋泮托拉唑钠活性比消旋体高而毒性相当，且异构体间无转化R-型昂丹司琼的心脏毒性小于消旋体奥司他韦扎那米韦奥马曲拉左氧氟沙星(即S-型)氟西汀（S-型）舍曲林阿伐他汀氯吡格雷缬沙坦左布比卡因等右旋兰索拉唑（R-）

四、中药天然药物提取潜力新型昨天已发现不少

吗啡奎宁麻黄碱利血平水飞蓟等临床用药一半来自天然药物如不少抗癌药物：三尖杉酯碱（白血病）他吡特定（卵巢癌）艾日布林、依伟莫司、托瑞塞尔等今天又成为焦点

紫杉醇青蒿素人参甙Rf喜树碱靛玉红三羟基异黄酮鬼臼毒素等明天更风光无限常用中药有500多种化学成份，深入研究只有1/5，11146种药用植物中只有1/10经过化学药理研究07、08年就发现较强活性化合物120个，其中抗癌活性60个，抗菌18个，抗HIV15个全球有30万种高等植物当药用，而经化学、药理、临床研究的仅3000-6000种，只占1-2%海洋药物资源丰富发现16000多种天然产物重要活性化合物200多种申请专利欧美日每年投入1亿多美元研究我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠甘糖酯多烯康河豚毒素烟草甘露醇抗HIV药911和胃海康等正在开发的有：6-硫酸软骨素海鞘素ABC

扭曲肉芝酯刺参多糖钾别藻兰蛋白海葵毒素新芋螺毒素草苔虫内酯19等五、药理筛选关键瓶颈突破定向筛选HTPS综合筛选一药多筛普筛高通量筛选高内涵筛选寻找新靶点（基因图谱完成，有3万个基因，新增靶点5000个，与人疾病相关易成药物靶点3500个人类蛋白质靶点1251个，有药物选择性的1027个，其中247个已有药物上市，712个正在研,只有68个未研究人有100万亿个细胞肿瘤细胞的不同生长期、生长的各信号通路研究仅乳腺癌就发现20个靶点，如AKT、EGFR、ERR、HER-2、MAPK、MEK、m-TOR、P13K、RAF、VEGFR等降糖药也有10个以上靶点各种代谢酶的抑制剂、激动剂或调节剂利用生物芯片技术寻找生物标志物但生物标志物需经筛选、验证、功能研究才到应用研究阶段六、代谢启迪合成有效代谢百浪多息磺酰胺模拟有效代谢物去甲文拉法辛去甲丙咪嗪修饰有效代谢物去氧卡那霉素普伐他汀前体药物氯吡格雷活性物福沙吡坦阿瑞吡坦（止吐）各种酯类体内水解成活性物质如阿德福韦酯、奥美沙坦酯、头孢比普酯等体内体内体内七、剂型改进高新技术新型靶向给药系统缓、控释给药系统生物技术药物新型给药系统如：透皮吸收制剂粘膜吸收制剂鼻腔吸入

PEG化脂质体微球微乳纳米制剂新剂型向定时定速定位发展八、利用毒性磺胺药：降血糖-氯磺丙脲D860利尿-醋唑磺胺氯噻嗪抗甲状腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶长春新碱致WBC↓治白血病红霉素im刺激性强治血管瘤

九、机理研究

降血压药镇静剂扩血管药(血管平滑肌)硝普钠

-受体拮抗剂胍乙啶利尿降压药－氟哌嗪

-受体拮抗剂美托洛尔神经节阻断剂美加明钙通道阻滞剂地平类血管紧张素转化酶抑制剂普利类血管紧张素II受体阻滞剂沙坦类新作用机制新靶点GLP-1胰高血糖素样肽受体激动剂艾塞那肽利钠鲁肽DPP-4二肽基肽酶Ⅳ抑制剂SGLT2钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂GPR119G蛋白偶联受体119激动剂11-β-HSD11β-羟固醇脱氨酶抑制剂PTP1B蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂GK葡萄糖酸激酶激动剂降糖药抗癌药：小分子直接进入细胞内封闭受体，从而干扰细胞内信号传递，抑制或杀死癌细胞酪氨酸激酶抑制剂：格列卫易瑞沙sutentsorafeni血管生成抑制剂端粒酶抑制剂蛋白激酶C抑制剂丝裂原蛋白激酶（MAPK）抑制剂细胞周期依赖性激酶抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂罗米地辛伏立诺它十、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了金刚胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药SDA发现酚酞在临床作为泻药应用（酒中加酚酞以区别假酒）错中得益氨来占诺鼻腔喷雾误入口腔治好溃疡十一、发现新药新途径内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等)海洋药物太空环境新技术新方法起死回生重放光明反应停拆分得R-构型致畸作用大大减低用于多种肿瘤等吉非替尼一般肺癌效不佳，被撤市后用遗传毒学方法发现对10%EGFR突变患者有效，在英国成一线药。布新洛尔因效不佳被弃之，后用生存测试评价（BEST）诊断方法预知该药对哪些患者有效，结果证实本品对50%心脏病患者有效，降低48%心脏病死亡率和44%心衰住院率十二、老药新用不断涌现 专著有：陈冠容老药新用35种府军常用药物新用途手册168种 李世文老药新用途225种阿托品阿斯匹林利多卡因苯妥英钠甲硝唑黄连素利特灵加兰他敏反应停多种癌症强直性脊柱炎类风关骨髓纤维化和血管畸形性消化道出血第四节新药评价内容一、按评价学科分

(一)药学评价名称结构或组份理化性质原料药生产工艺制剂处方及工艺定性鉴别含量测定杂质检查原料药和制剂的稳定性质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准中药提供药材来源及检定依据生态特征栽培及加工技术药材性状组织理化鉴别标本生物制品提供 生产用原材料研究资料

(组织细胞菌株等)

收集构建传代保存 种子库的建立检定 其它原材料的来源及质量标准 临床用药物制造检定规程记录(二)临床前药理主要药效学二种模型量效关系指标客观阳性对照空白对照时效关系临床给药途径二种动物体外试验至少重复3次作用机理(全新药)一般药理（安全药理）

三个剂量临床途径时效变化神经系统心血管系统呼吸系统追加或补充安全药理清醒遥测撤市药物中有45%为心脏毒性

HERGTS药代动力学三个剂量二种动物临床途径8～12个采样点药动学基本参数方法学考证物质平衡吸收分布代谢排泄对P450酶的作用

P450有18家族57个亚家族，常用的有