生物技术药物制剂

关于生物技术药物制剂

第一节生物技术药物的特点一、生物技术药物的含义和来源生物技术（biotechnology）是指利用生物（动物、植物或微生物）或其产物生产对人类有用的物质或生物。第2页,共30页，2024年2月25日，星期天现代生物技术是指以生物化学或分子生物学的操作方法来改变生物或其分子的（遗传）性质，或利用细胞和分子遗传过程来解决实际问题或制造产品的技术。现代生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。核心是基因工程技术。第3页,共30页，2024年2月25日，星期天医药生物技术包括：利用生物体作为生物反应容器，按人们的意志来研究、生产出医药生物技术，如基因工程药物、单克隆抗体、疫苗、寡聚甘氨酸及诊断试剂。利用生物技术来改进或创造出新的诊断、治疗、预防疾病的方法，如基因治疗和生物治疗。第4页,共30页，2024年2月25日，星期天生物技术药物：指通过细胞融合、重组DNA或转基因等技术，利用细菌、酵母、昆虫、植物或哺乳动物细胞等各中表达系统制备而成的，用于预防、诊断或治疗疾病的药物。生物技术药物的分类：

多肽类药物、蛋白类药物、核酸类及多糖类药物第5页,共30页，2024年2月25日，星期天二、生物技术药物的特点药理活性高，一般使用剂量低结构复杂，理化性质不稳定口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏生物半衰期短，体内清除率高具有多功能性，作用广泛检测存在诸多困难和不便还可能存在潜在免疫原性问题第6页,共30页，2024年2月25日，星期天第二节生物技术药物的性质与分类一、生物技术药物的分类按化学结构分为：蛋白质多肽类的药物核酸药物多糖类药物第7页,共30页，2024年2月25日，星期天按作用性质和用途分：疫苗抗毒素及免疫血清血液制品细胞因子和重组DNA产品诊断制品其他制品第8页,共30页，2024年2月25日，星期天二、生物技术药物的理化性质

生物技术药物因其结构特点，表现出特殊的理化性质。多肽和蛋白质核酸多糖类药物第9页,共30页，2024年2月25日，星期天三、生物技术药物的分析检测方法生物技术药物检测方法的特点生物学活性是反映生物技术药物质量的重要指标。生物学测定的结果常常波动范围比较大，具有很大的可变性。生物技术药物质量标准具有特殊性，其检验方法的验证也有其特殊性。第10页,共30页，2024年2月25日，星期天生物技术药物检测方法的验证要求：专属性、线性、测定范围、准确性、精密度、检测限度、定量限度、耐用性、系统适应性试验。第11页,共30页，2024年2月25日，星期天生物技术药物的检测常用方法：☆电泳法、☆免疫学方法和放射性核元素示踪法、☆生物鉴定法、☆高效液相色谱法、☆质谱法、☆核磁共振法第12页,共30页，2024年2月25日，星期天生物技术药物特殊的检测方法化学结合试验酶反应试验体外细胞测定试验动物实验第13页,共30页，2024年2月25日，星期天生物技术药物质量标准研究的依据

国内参照法规国际参照法规结合目标产品的不同特点，收集和查阅国内外已有的相应的质量控制标准，并结合我国现有条件经过研究制定出准确可靠，切实可行，保证产品安全、有效的检定标准和检定方法。第14页,共30页，2024年2月25日，星期天第三节改善生物技术药物生物药剂学性质的方法生物技术药物的优势：药理活性高生物技术药物的缺点：结构复杂，理化性质不稳定，口服给药易受胃肠道pH菌群及酶系统破坏，稳定性差相对分子质量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生物利用度低生物半衰期短，体内清除率高第15页,共30页，2024年2月25日，星期天研究和开发新型给药系统、对生物技术药物进行结构修饰，是解决生物技术药物生物利用度、稳定性，实现其药用价值的重要途径。第16页,共30页，2024年2月25日，星期天一.蛋白质多肽及核酸类药物的结构修饰运用基因工程技术、化学修饰技术⑴化学修饰剂与蛋白质的反应

酰化反应、烷基化反应、氧化和还原反应、芳香环取代反应★延长在体内的存留时间最成功的修饰方法是PEG修饰。⑵核酸类药物：反义寡核苷酸的修饰第17页,共30页，2024年2月25日，星期天二.提高生物技术药物生物利用度的方法使用吸收促进剂提高膜通透性是提高生物利用度的最常用的方法。

吸收促进剂主要有水杨酸类、胆酸盐类、表面活性剂、脂肪酸类、氨基酸衍生物、金属螯合剂等。与代谢酶的抑制剂一起使用使用肠溶性胶囊应用载药纳米微粒使用黏膜黏附剂应用病毒作载体第18页,共30页，2024年2月25日，星期天第四节生物技术药物注射给药系统两种普通的注射剂：溶液型注射剂，混选型注射剂和注射用无菌粉末

缓释、控释型注射给药系统第19页,共30页，2024年2月25日，星期天一、生物技术药物注射剂的处方设计取决于蛋白质、多肽药物在溶液中的稳定性增加生物技术药物的稳定性一般可以用改造结构和加入适宜辅料两种方式。处方要求：缓冲剂、填充剂、稳定剂、防腐剂稳定剂包括盐类、表面活性剂类、糖类、氨基酸和人血清白蛋(HSA)等保存条件：溶液型在2-8

C下保存，不能冷冻或振摇，取出后在室温下一般要求在6-12h内使用。第20页,共30页，2024年2月25日，星期天二、质量控制和稳定性评价根据纯化工艺过程以及产品理化性质、生物学性质、用途等来确定质量控制项目，主要为：蛋白质理化性质的鉴定生物学活性（比活性）杂质检测安全性试验第21页,共30页，2024年2月25日，星期天三、应用实例（P400～401）第22页,共30页，2024年2月25日，星期天第五节生物技术药物非注射给药系统重点需要解决的问题：给药部位黏膜透过性低，使药物吸收差体液造成药物水解或酶溶解肝的首关效应药物对作用部位的靶向性蛋白质、多肽药物的非注射制剂分为黏膜吸收制剂和经皮吸收制剂。第23页,共30页，2024年2月25日，星期天一、蛋白质、多肽药物的黏膜吸收制剂

黏膜吸收途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等。优势：能绕过肝首关效应，避免胃肠道消除，使药物更好地被吸收。第24页,共30页，2024年2月25日，星期天二、蛋白质、多肽药物的经皮吸收制剂方法：超声导入技术离子导入技术电穿孔技术固体药物的皮下注射传递体输送第25页,共30页，2024年2月25日，星期天第六节治疗基因传递系统基因治疗genetherapy是将限定的遗传物质转入患者的特定靶细胞，达到预防或改变特殊疾病状态的治疗方法。基因治疗即是依靠人本身或外源的遗传物质来治疗疾病，包括纠正或补偿基因的缺陷，关闭或抑制异常表达的基因，阻止并表发展，杀灭病变细胞，或者抑制外源病原体遗传物质的复制，从而达到治疗疾病的目的。第26页,共30页，2024年2月25日，星期天基因治疗分为二种不同的途径：exvivo、invivo治疗基因therapeuticgene是指利用基因治疗的方法达到预防或改变特殊疾病状态的基因物质。第27页,共30页，2024年2月25日，星期天基因药物genemedicines亦称DNA药物，是将具有治疗意义的基因重组进真核细胞表达载体（病毒等）或包装在人工载体（复合物、脂质体等）中，并加工制成的可以用于临床给药的制剂。基因药物包括治疗、诊断用基因药物和预防用基因疫苗。第28页,共30页，2024年2月25日，星期天一、治疗基