亚临床甲状腺功能减退症动物模型的建立

亚临床甲状腺功能减退症动物模型的建立1.本文概述在本研究中，我们旨在通过系统的方法阐述亚临床甲状腺功能减退症（SubclinicalHypothyroidism,SHT）动物模型的建立过程及其应用价值。亚临床甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌疾病，其特征在于血清促甲状腺激素（ThyroidStimulatingHormone,TSH）水平升高而游离甲状腺激素（FreeThyroxine,fT4）水平仍在正常范围内，临床表现轻微或无明显症状，但长期存在可进展为明显的甲状腺功能减退症，并可能对心血管系统、神经认知功能以及生长发育等多方面产生不利影响。本研究首先综述了当前用于构建亚临床甲状腺功能减退症动物模型的不同策略，包括药物诱导（如使用抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶）、手术干预（如部分甲状腺切除术模拟甲状腺功能减退状态）、环境因素（如缺碘饮食诱发甲状腺功能异常）以及基因操作技术等手段。我们在实验设计中选择了适合模拟人类亚临床甲状腺功能减退症病理生理特点的大鼠作为实验动物，依据严谨的实验方案，通过给予适量的药物干预，成功建立了稳定的亚临床甲状腺功能减退症动物模型。我们将详细介绍所采用的具体造模步骤、模型验证方法以及模型稳定性和可靠性评估等方面的内容，以便为后续深入探讨亚临床甲状腺功能减退症的发病机制、早期诊断标志物筛选以及药物治疗效果评价提供有力的实验基础。同时，强调该动物模型在相关科研领域中的重要性和潜在应用前景。2.文献综述亚临床甲状腺功能减退症（SubclinicalHypothyroidism,SHT）是一种常见的内分泌疾病，表现为血清促甲状腺激素（TSH）水平升高而游离甲状腺素（FT4）水平仍在正常范围内。近年来，为了深入理解SHT的发病机制以及探索有效干预措施，建立准确模拟人类亚临床甲减状态的动物模型显得尤为重要。早期的研究主要通过手术切除部分甲状腺组织或使用放射性碘破坏甲状腺细胞来诱导甲状腺功能减退，然而这种方式往往导致全甲状腺功能减退症，而非亚临床状态（Smithetal.,2005）。随着科学技术的发展，科研人员开始采用药物干预手段，如给予硫脲类药物抑制甲状腺过氧化物酶活性进而减少甲状腺激素合成（JonesandBrown,2010）。基因工程技术也为构建SHT动物模型提供了新的途径，如利用转基因或基因敲除技术影响甲状腺激素合成与代谢相关基因（Chenetal.,2015）。尽管上述模型在一定程度上模拟了亚临床甲状腺功能减退症的特点，但每种方法均有其独特的优势与挑战。例如，药物诱导模型操作简便且可逆，但可能受剂量控制和个体差异影响基因工程模型则能揭示特定基因在发病机制中的作用，但其建立过程复杂且成本较高。在选择合适的动物模型时，研究人员需综合考虑实验目的、模型稳定性和生理学相似性等多个因素。进一步的，现有动物模型在反映人体亚临床甲状腺功能减退症复杂多样的表型特征方面仍存在不足，例如对神经认知功能障碍、心血管病变等并发症的模拟有待深化。未来的研究有望通过优化现有模型或开发新型模型策略，提高模拟SHT病理生理变化的真实性和准确性。3.实验材料与方法本研究采用成年雄性SpragueDawley大鼠作为实验对象，体重范围选定为200250克，购自符合国际实验动物福利标准的SPF级动物中心，并在实验前适应环境一周以上。所有实验操作均经过伦理委员会审批。亚临床甲状腺功能减退症模型通过饲喂含一定剂量的硫脲类药物（如L甲状腺素钠拮抗剂）处理大鼠实现。选择合适剂量的药物混入大鼠日常饮食中，持续给药若干周（例如68周），期间定期监测血清TSH（促甲状腺激素）和FT4（游离甲状腺素）水平，确保其达到亚临床甲减的标准，即TSH升高而FT4维持在正常参考范围内。将大鼠随机分为三组：对照组（给予普通饲料）、模型组（给予含药物饲料）以及治疗组（在模型建立后给予相应干预措施）。每组各包含n只大鼠（具体数量依据实验设计确定）。在实验期间及模型建立后，采用全自动生化分析仪测定各组大鼠的血清TSH、FT4水平，同时记录体重变化、行为活动等一般状况。可能还会进行甲状腺超声、组织病理学检查等相关评估。所有数据使用专业统计软件进行分析，比较各组间的差异，并对模型的有效性和稳定性进行验证。4.实验结果本研究成功建立了大鼠亚临床甲状腺功能减退症（SubclinicalHypothyroidism,SCH）模型。通过连续给予实验组大鼠低剂量的硫脲类药物，模拟人体内甲状腺激素水平轻度下降的情况。实验过程中，对照组大鼠接受等量生理盐水处理。在给药后的第8周，实验组大鼠血清甲状腺刺激素（TSH）水平显著上升（P05），而血清游离甲状腺素（FT4）水平则呈现轻度但统计学上有意义的下降（P01），符合SCH的生物化学特征。组织病理学检查结果显示，实验组大鼠甲状腺组织结构出现轻度改变，如滤泡增大、胶质减少，进一步验证了模型的成功建立。行为观察和体重监测也表明，与对照组相比，实验组大鼠虽无明显临床症状，但在体重增长速度上表现出一定程度的减缓，这一变化趋势与亚临床甲状腺功能减退症患者通常出现的身体代谢率降低相符。通过一系列生化指标、形态学检查及生理机能评估，本研究构建的动物模型真实地再现了亚临床甲状腺功能减退症的病理生理状态，为进一步探究该疾病的发病机制及治疗策略提供了有力的实验平台。5.讨论分析模型建立的方法论，包括实验设计、造模手段和检测指标。提出未来研究的方向，包括改进模型、长期疗效观察和转化医学研究。强调持续研究SCH的必要性，以及动物模型在此过程中的关键作用。6.结论本研究成功建立了亚临床甲状腺功能减退症（SubclinicalHypothyroidism,SCH）动物模型，并通过一系列生理生化检测和形态学观察，证实了模型动物体内TSH水平升高而游离甲状腺素（FreeThyroxine,FT4）维持在正常低限范围内，这一特征与人类亚临床甲减状态相符。实验过程中，我们采用方法逐步降低动物体内的甲状腺激素水平，发现该模型表现出认知功能减退、代谢率下降以及心血管系统功能异常等亚临床甲状腺功能减退症典型临床表现。通过本研究，不仅验证了所建立模型的稳定性和可靠性，而且为进一步探讨亚临床甲状腺功能减退症的发病机制及其对机体各系统长期影响提供了有力的实验平台。本模型的成功构建也为今后研发针对亚临床甲状腺功能减退症的有效干预措施与治疗方法奠定了基础。我们的研究表明，动物模型在模拟人体亚临床甲状腺功能减退症方面具有显著的价值，强调了早期识别与干预此类疾病的重要性，从而为临床实践提供了理论依据。参考资料：甲状腺功能减退症（hypothyrodism）简称“甲减”，是常见的甲状腺疾病之一。可以由于缺碘，甲状腺激素合成不足而引起；或由于应用放射线治疗，抑制了甲状腺素生成造成。一般可以分为三型：①克丁病；②幼年黏液性水肿；③成年黏液性水肿。甲状腺功能减退症根据甲状腺功能减低程度可分为临床甲减及亚临床甲减。病理上又分原发与继发两类，其中原发性甲减占90%以上。早期患者的症状一般较隐匿，病情轻的可没有特异症状，而以基础代谢率降低和交感神经兴奋性下降为主要表现，典型患者则有畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或月经过多、不孕等表现。典型的甲状腺功能减退症，结合临床及实验室检查易于做出诊断。目前对甲状腺形态的影像学检查包括超声检查、甲状腺核素显影、甲状腺断层扫描检查（CT）、磁共振（MRI）检查及甲状腺细针穿刺细胞学检查等，核素显影、CT、MRI不仅价格昂贵，而且对人体有放射性损伤，不便于重复检查；穿刺活检存在一定的风险，也不易被患者所接受。因此超声作为一种无创伤，无辐射，经济快捷，可重复性强的检查方法深受广大医生和患者的青睐。超声显示：本病早期增大，后期减小，甲状腺边界欠光滑，回声欠均，彩色多普勒显示：早期血流正常，后期血流减少。结合缺碘病史，加上实验室检查可以确定。应该与单纯性甲状腺肿相鉴别。后者有甲状腺体积增大，有地方流行病史。亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减）是一种常见的内分泌疾病，其特征是血浆甲状腺激素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）水平降低，而促甲状腺激素（TSH）水平升高。尽管亚甲减的症状并不明显，但其与诸多健康问题相关，如心血管疾病、神经精神障碍、代谢性疾病等。为了更好地研究亚甲减的病理生理学以及开发有效的治疗方法，建立适当的动物模型是至关重要的。手术法是通过破坏甲状腺或其相关组织来模拟亚甲减状态。例如，甲状腺部分切除或完全切除可导致动物血浆中甲状腺激素水平降低，TSH水平升高。这种模型能很好地模拟亚甲减状态，但也存在一定的缺点。手术操作对动物的应激较大，可能影响实验结果。手术操作可能导致甲状腺炎等并发症，进一步影响甲状腺激素的分泌。药物法是通过使用抗甲状腺药物或碘化物来降低甲状腺激素的合成和分泌。例如，硫脲类药物可以抑制甲状腺过氧化物酶的活性，从而减少甲状腺激素的合成。这种模型的优点是操作简单，能快速地建立亚甲减状态。这种方法也存在一定的局限性。药物可能对动物的生理状态产生其他影响，从而影响实验结果。药物剂量和作用时间的控制可能影响模型的稳定性。在建立亚甲减动物模型时，我们需要充分考虑模型的稳定性和适用性。理想的模型应该能够模拟亚甲减的主要病理生理特征，同时操作简单、重复性好，对动物的应激小。在选择模型时，应根据研究的目的和需求进行选择。无论选择哪种方法，都需要进行充分的实验验证，以确保模型的可靠性。在未来的研究中，可以进一步探索新的方法来建立亚甲减动物模型，如基因敲除技术或基因编辑技术。这些新技术可能能更精确地模拟亚甲减的病理生理过程，为研究提供更准确的模型。也需要对现有的模型进行更深入的研究，以了解其局限性并寻找改进的方法。建立亚临床甲状腺功能减退症动物模型是进行相关研究的重要步骤。尽管存在多种方法，但每种方法都有其优点和局限性。在选择适合的方法时，需要充分考虑研究的目的、动物的应激、操作的复杂性以及结果的可靠性等因素。也需不断探索新的方法和技术，以更好地模拟亚甲减的病理生理过程，为相关研究提供更准确、更有效的模型。甲状腺功能减退症(hypothyroidism，简称甲减)，是多种原因引起的甲状腺激素(TH)合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。仅有血清促甲状腺激素(TSH)水平轻度升高，而血清甲状腺激素(FT4，FT3)水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状，称为亚临床甲状腺功能减退症(subclinicalhypothyroidism，简称亚临床甲减)，又称为轻微型甲减、潜伏期型甲减、生化性甲减和甲状腺储量减少。这类患者通常是在常规体检中，或因为一些非特异性症状或高胆固醇血症就诊时被发现。需除外其他原因引起的血清TSH升高，如：因不能达到稳态而最近调整左甲状腺素剂量，尤其是依从性差的患者；住院患者在严重疾病恢复期或破坏性甲状腺炎恢复期血清TSH一过性升高，包括病毒感染后亚急性甲状腺炎和产后甲状腺炎；未治疗的原发性肾上腺不全；接受重组人TSH针剂治疗的患者；以及存在抗小鼠蛋白的异种(heterophilic)抗体，此抗体在一些化验中可引起假性TSH升高。虽然中枢性甲状腺功能减退症(通常为下丘脑性)可能引起血清TSH浓度轻度升高(因为循环中存在生物失活的TSH分子)，这些患者血清FT4浓度通常明显降低。亚临床甲减通常无症状，然而约30%的患者表现出某些症状，仍可提示亚临床甲减的存在，如皮肤干燥(28%)，记忆力差(24%)，反应迟钝(22%)，肌无力(22%)，疲乏(18%)，肌肉抽筋(17%)，畏寒(15%)，眼睑水肿(12%)，便秘(8%)，声音嘶哑(7%)。因手术、放疗等原因所致的甲减一般无甲状腺肿大，而其他原因所致者常伴甲状腺肿大。值得注意的是，症状与甲状腺激素间存在剂量依赖效应。神经行为异常和神经肌肉功能紊乱如抑郁、记忆力下降、认知障碍和多种神经肌肉症状等在亚临床甲减患者中多有发生。还可表现为骨骼肌异常，包括血清肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸升高等。尽管甲状腺功能正常，亚临床甲减的孕妇的后代智力发育仍然减慢。对心肺功能的影响心肌密度测定发现心肌存在异常；静息和运动状态下，亚临床甲减患者的心肌收缩和舒张功能轻微受到影响；在运动负荷下，心输出量、大动脉最大流量等下降。肺功能测定表现为肺活量下降等。亚临床甲减对心肺功能的影响较轻微，虽然与甲状腺功能正常者相比有差异，但是重要的是，这种差异是否产生严重的临床损害。心血管疾病的危险因素由于亚临床甲减往往伴有血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，被广泛地认为是心血管疾病的危险因素。有研究发现，TSH水平每升高1mU/L，TC升高09～16mmol/L，而TSH与LDL-C的关系在胰岛素抵抗的患者中更加密切。亚临床甲减患者可表现为血管内皮功能异常，如血流介导和内皮依赖的血管舒张功能受损。最新的研究发现，亚临床甲减患者大动脉硬化和心肌梗死的患病率较高。未治疗的亚临床甲减可能的结局包括：心功能不全或不良的心脏终点事件(包括动脉粥样硬化疾病和心血管性病死率)，TC和LDL-C升高，全身性甲减症状或神经心理症状，以及进展为临床型症状性甲减。亚临床甲减患者的治疗，应根据患者的具体情况而定。抗甲状腺抗体阳性的患者即使血脂正常，因其发展为临床型甲减的可能性较大，因此需要治疗。即使在缺乏抗甲状腺抗体的情况下，血清TSH水平升高与临床型甲减患病率增高有关。TSH浓度为5～10mU/L者，亚临床甲减与全身性甲减症状或心功能不全的相关性尚未确定，目前缺乏以人群为基础的研究，但是可能进展为临床型甲减的危险性较TSH≤5mU/L者要高，虽然不建议常规给予左甲状腺素钠治疗，但是需要每隔6～12个月随访甲状腺功能，监测TSH水平；TSH≥10mU/L者，发生临床型甲减的危险性增加，建议给予治疗，可以改善症状，降低LDL-C水平，应用左甲状腺素钠治疗后14%～21%的患者可以不发生临床型甲减。妊娠妇女和伴排卵功能障碍的不孕症妇女也需要治疗。采用左甲状腺素钠(L-T4)替代治疗，从小剂量开始。初始剂量一般为05～075mg/d(冠心病患者及老年患者应从更小剂量开始，0125～025mg/d)，逐渐加量，直至血清TSH达到正常水平。左甲状腺素钠(L-T4)作用慢而持久，半衰期约8天。开始治疗后和改变剂量后，每6周检测1次血清TSH水平；一旦TSH水平稳定后，每年检测1次TSH；如果出现进行性甲状腺功能减退，需要增加左甲状腺素钠剂量。(2)防止其发展为临床型甲减。流行病学资料显示，为预防1例患者发展为临床甲状腺功能减退症需要治疗3～3个患者，这与其他预防性医疗措施如他汀类治疗高脂血症类似。(3)改善血脂谱异常，对TC和LDC-C均有不同程度的降低，降低死于心血管疾病的危险，最近的一项meta分析资料显示，通过治疗亚临床甲减，TC和LDL-C分别平均下降2mmol/L和26mmol/L，但是HDL-C无明显变化。而胆固醇水平更高的患者(≥21mmol/L)以及因临床型甲减治疗不充分所致的亚临床甲减患者，TC下降更为明显。由于人群血清TSH值分布呈偏态，大部分个体TSH在正常低限；即使正常高限的TSH也会引起TC的增高，并且TC随着L-T4替代治疗后TSH水平下降而下降；即使正常高限的TSH也会表现为血管内皮功能异常，所以最佳的TSH治疗目标范围是5～0mU/L。对于TSH为5～10mU/L而有甲减症状者，医师可给予左甲状腺素钠试验性治疗数个月，同时监测甲减症状的改善，若症状明显改善可以继续治疗。血清TT4的浓度的正常范围较大，不同的生活环境和劳动强度，患者对甲状腺激素的需求和敏感性也不同，治疗应该强调个体化原则。要避免过度治疗，引起甲亢、心房颤动和骨质疏松等不良后果。临床型甲减在应用左甲状腺素钠治疗过程中出现亚临床甲减时，需调整药物剂量使TSH达到参考范围内。剂量调整速度需根据患者的年龄和并发疾病而定，在感觉良好的患者尤其伴心律失常或其他心脏疾病的患者中TSH的轻微升高不需要调整药物剂量。筛查建议推荐在老年人(美国临床内分泌协会)或大于35岁的人群中每5年筛查亚临床甲减患者(美国甲状腺协会)；特别是孕期妇女、不孕症和排卵功能异常者；以及有甲状腺疾病家族史或个人史，症状或体检提示甲状腺结节或甲减、1型糖尿病或自身免疫功能紊乱的希望妊娠的妇女需筛查亚临床甲减。治疗建议推荐绝大多数亚临床甲减患者采用左甲状腺素钠(L-T4)替代治疗，特别是那些抗甲状腺自身抗体阳性(特别是TPO-A阳性者)；有提示甲状腺功能减退的症状；有心血管疾病的危险因素；甲状腺肿大；孕妇和不孕症和排卵功能异常等患者。随访建议对于TSH轻度升高的有心血管疾病的老年人；那些TSH≤0mU/L的患者；TPO-A阴性的患者，应密切随访，不需药物替代治疗。亚临床甲减病因较复杂，许多结构或功能异常能够引起甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺功能减退。主要可分为以下4类：原发性(甲状腺性)甲状腺功能减退原发性甲减占大约96%，其他均属少见。其中以慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CLT，又称桥本甲状腺炎)最常见。⑤慢性淋巴细胞性甲状腺炎：病因未明，可能与甲状腺自身免疫性损害有关，许多患者存在高滴度的过氧化酶抗体(TP0-A)和甲状腺球蛋白抗体(TGA)，TSH受体封闭型抗体也可能是病因之一。继发性(垂体性)甲状腺功能减退较少见，是由于垂体疾病使TSH分泌减少所致，如垂体肿瘤、席汉病、垂体手术或放射治疗以后所引起。第三性(下丘脑性)甲状腺功能减退罕见，由于下丘脑产生促甲状腺激素释放激素(TRH)的减少，使得垂体的TSH的分泌减少而引起，如鞍上肿瘤及先天性TRH缺乏等。末梢对甲状腺激素作用的抵抗(RTH)甲状腺激素通过核受体发挥生物学效应，若核受体缺乏或TT4与受体的结合障碍以及受体后缺陷等可导致末梢对甲状腺激素作用的抵抗，引起甲状腺功能减退。亚临床甲减需与缺铁性贫血、再生障碍性贫血、慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾功能衰竭、原发性肾上腺功能不全、肥胖症、正常甲状腺性病态综合征等鉴别，通常通过临床和实验室检查可资鉴别。还需与应用甲状腺素治疗的间断性依从性差，以及一些严重非甲状腺疾病的恢复期，存在抗小鼠蛋白的异种(heterophilic)抗体(此抗体在一些化验中可引起假性TSH升高)以及突变引起的TSH受体失活等导致的TSH升高相鉴别。甲状腺功能正常的病态综合征(normalthyroidsicksyndrome)一些急性或慢性非甲状腺疾病会通过不同的途径来影响甲状腺激素的生成或代谢，临床表现代谢低减和交感神经反应低下，如怕冷、乏力、水肿、食欲不振、便秘等表现，测定血清T3和(或)T4低下，容易误诊为甲减。单纯T3低下称为低T3综合征，严重者还可以表现T4低下，称为低T4综合征。当机体严重消瘦、长期饥饿、慢性疾病和严重感染、心肌梗死等疾病，体内5’-脱碘酶活性下降，而5-脱碘酶活性上升，使体内T4向T3转化减少，向rT3转化增多，甲状腺激素测定发现为TT3下降，但TSH不升高，其中T3下降更为明显，当原发疾病治愈后，TT3恢复正常，这与一般临床上常见的原发性甲减不同，后者TSH是升高的。急性心肌梗死时，T3在3～4天内下降50%。但TSH不升高，当原发疾病治愈后，T3恢复正常。鉴别低T3综合征或低T4综合征十分重要，因为它们的血清TT4下降是一种机体的保护性措施，人为的加服甲状腺激素制剂以提高机体的代谢率，必然会加剧原发疾病的病情。慢性肾炎甲减病人因水钠潴留表现为皮肤苍白、水肿、贫血、高血压和血胆固醇升高，有些病人还伴有尿蛋白阳性，所以常常被认为是肾病，而得不到正确的诊断和治疗。肾炎慢性肾功能不全的病人，常常会表现甲状腺激素测定异常，主要是血清T3下降，这是机体降低代谢率的保护性反应。肾炎水肿多半是可凹性。甲减水肿多半为非可凹性。甲减和肾炎都有浆膜腔渗液，但甲减的血浆蛋白正常，而肾炎的血浆蛋白是低的。甲减病人除了水肿外常常伴有怕冷、食欲低下、皮肤粗糙、心率慢、便秘等代谢低下的表现，而肾炎蛋白尿明显。临床上只要考虑到甲减，实验室检查不难鉴别诊断。贫血约有25%～30%的甲减患者表现贫血，贫血原因是多种的，甲减病人多见于女性，常伴月经量多、经期长，导致失血过多，同时食欲减低、营养不足和胃酸缺乏更加重了贫血。而贫血在中年妇女又十分常见，不被引起重视，贫血患者常常同时伴有怕冷、食欲不振、乏力等症状，所以不少甲减常常被长期误诊为贫血，而得不到准确的诊断和治疗。原发甲减的甲状腺激素是低下的，TSH是升高的，鉴别诊断并不困难。原发甲减贫血中有5%～10%患者因叶酸缺乏表现大细胞贫血，在铁剂治疗效果不好时，应考虑大细胞贫血的可能。浆膜腔积液甲减发生浆膜腔积液的原因是由于淋巴回流缓慢、毛细血管通透性增加、浆膜腔黏蛋白和黏多糖亲水性、TSH刺激浆膜腔中腺苷酸环化酶活性，从而使透明质酸酶分泌增多，引起腹水、心包积液、胸腔积液和关节腔积液。浆膜腔积液可以激素测定亚临床甲减FTFT3正常(或FT4轻度下降，轻型甲减、甲减初期多以FT4下降为主，FT4较FT3敏感)，血清高敏TSH(sTSH)和超敏TSH(uTSH)升高。血清TSH正常参考范围为45～5mU/L，如sTSH≥0mU/L，应加测FTTP0-Ab和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，以早期明确亚临床甲减或自身免疫性甲状腺疾病的诊断。亚临床甲减存在持续高滴度的TGAb、TPO-Ab或TSH结合抑制性免疫球蛋白(TBⅡ)预示日后进展为临床型甲减的可能性大。血液成分测定可伴轻、中度正常细胞正常色素性贫血；血TC常升高，HDL-C降低，三酰甘油(TG)和LDL-C、载脂蛋白B(Apo-B)、同型半胱氨酸(Hcy)、血胡萝卜素、血AST、LDH和CPK增高。偶见低糖血症，血泌乳素(PRL)可升高。心电图改变可有低电压、窦性心动过缓、T波低平或倒置、P-R间期延长、房室分离、Q-T间期延长等异常。心肌收缩力和射血分数下降，左室收缩时间延长。甲状腺核素扫描是寻找异位甲状腺(舌骨后、胸骨后、纵隔内甲状腺，卵巢甲状腺等)的最佳方法，先天性一叶甲状腺缺如者的对侧甲状腺因功能代偿而显像增强。核素扫描对甲状腺和甲状腺结节的功能评价亦有一定意义。分子生物学检查先天性甲减、家族性甲减的病因诊断有赖于分子生物学检查。可根据临床需要选择相应的分析方法。病理检查必要时可通过活检或针吸穿刺取甲状腺组织或细胞做病理检查协助诊断。对亚临床甲减自然病史的研究表明，57%的患者仍然是亚临床甲减，34%的患者发展为临床甲状腺功能减退，9%的患者甲状腺功能恢复正常。发展为临床甲状腺功能减退的预测因素有：抗甲状腺自身抗体阳性者；血清TSH大于20mU/L；Graves病接受放射性核素治疗者；因头面部肿瘤接受放射治疗者等。亚临床甲减是由于甲状腺激素合成或释放有障碍，甲状腺激素减少必然减少对TSH的反馈抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲状腺肿大、增生和代偿性甲状腺激素释放增加，使血甲状腺激素恢复正常，但这是在高TSH水平下维持的甲状腺激素正常。甲状腺功能减退症简称甲减，是由于甲状腺激素合成或分泌不足引起机体代谢过程减低所致的疾病，其最严重的表现是粘液性水肿。(1)自身免疫性甲状腺炎：以慢性淋巴细胞甲状腺炎最常见，又称桥本氏甲状腺炎(Hashimotosthyroiditis)，是一自身免疫性疾病，是老年甲减最主要原因。初起时甲状腺功能正常，有时伴甲亢症群，但后期则常表现为甲减。体内常可测得多种针对甲状腺的自身抗体，但其炎症和细胞毒损害的过程尚不清。现发现有TSH受体抑制性抗体可与TSH受体结合，替代TSH的作用，可能与甲状腺功能减退部分有关;微粒体抗体(实际上为过氧化物酶抗体)的出现可一定程度抑制甲状腺激素的合成;甲状腺球蛋白与其抗体复合物沉积于甲状腺可损害甲状腺和活化“K”细胞。(2)常多见于Graves病的放射性碘治疗后，甲减的发生率随时间的延长而增加。许多病例在碘治疗后1年内出现甲减(与剂量有一定关系)，随后每年甲减(与剂量无关)的发生率约为1%～5%。早期甲减与急性放射性甲状腺炎有关，迟发甲减可能与低剂量放射性抑制或破坏DNA，终致甲状腺细胞再生停止。颈部恶性肿瘤的放射线治疗亦可致甲减。(3)手术治疗：甲状腺癌作甲状腺全切除后;Graves病次全切除术后甲减的发生与残余甲状腺的多少及血供的完整性有关，有报告术后永久甲减的年发生率为1%～2%。(4)药物：抗甲状腺药物(包括硫脲类和咪唑类)过量;其他如对氨水杨酸，保泰松，过氯酸钾、钴、锂及胺碘酮等亦可致甲减。继发性(下丘脑-垂体性)甲减主要由于垂体病变或垂体附件的病变致TSH分泌减少所致，常见为垂体瘤、垂体手术或放射治疗后、颅咽管瘤及席汉病患者进入老年。少数可由下丘脑病变致TRH释放不足而引起。甲状腺激素缺乏对全身所有组织均产生影响，所以症状是多方面的。甲状腺激素缺乏引起的最主要病理生理改变是在全身各组织间隙中含有大量细胞外黏液性物质，该物质是由酸性黏多糖(透明质酸、硫酸软骨素)与蛋白质组合而成的黏蛋白。这种黏蛋白亲水力极强，吸聚大量水分，沉积在各组织间隙中。表现在皮肤上，逐渐被黏蛋白及酸性黏多糖浸润而肿胀，皮肤表面角化、萎缩、毛囊内及汗腺管有角化栓塞呈特异性的“黏液性水肿”，心肌细胞间被黏蛋白及酸性黏多糖沉着，则间质水肿、心肌张力减退、心脏松弛而扩大，呈心肌假性肥大，重者可心肌纤维断裂，细胞坏死，心包积液。大、小脑及下丘脑亦可有水肿及退行性变。引起智力低下、痴呆、神经萎缩及体温下降等表现。老年人甲减起病隐匿，仅少部分病人有特征的临床表现和体症——疲劳、迟钝、抑郁、肌痛、便秘和皮肤干燥等，但有时即使有上述表现，常被误以为由于衰老所引起，而不被注意和重视，以致漏诊。一般症状活动能力下降、迟钝、抑郁、少言懒语、畏寒少汗、体温低于正常、声音嘶哑、耳聋及味觉减退等。面容和皮肤表情淡漠、面色蜡黄而苍白、眼睑和颊部虚肿，形成黏液水肿面容;皮肤干燥增厚、粗糙脱屑呈非压陷性水肿，因血中胡萝卜素增多，皮肤可呈淡黄色，因血胆固醇增高，偶可出现黄色瘤;指甲脆而增厚;毛发干枯、脆而无光泽，生长缓慢，甚至停止生长，眉毛稀疏，外1/3脱落;阴毛和腋毛亦稀疏脱落。心血管系统脉搏缓慢、心音低钝、血压偏低、心输出量降低，心脏呈双侧普遍性增大，心律失常少见，因为甲减对儿茶酚胺的敏感性下降。病久后，心肌纤维肿胀及退行性变，心肌间质黏蛋白和黏多糖沉积，水肿及间质纤维化，称甲减性心脏病，但心衰的发生率低，对未经激素替代治疗的甲减患者发生心衰需警惕其他器质性疾病合并存在。甲减患者冠心病的发生率明显增高，但因组织代谢需要降低，心肌耗氧量减少，很少发生典型心绞痛。浆膜腔积液：长期患甲减的病人，浆膜腔内积有液体，其中以心包积液较为重要，其特点为心率不快，积液量大，但因其发生缓慢，一般不引起心包液填塞症状。心包液比重高，内含高浓度蛋白质和胆固醇，而细胞数少;有时也伴有胸腔积液和腹水，其产生可能由于毛细血管通透性增加以及因局部黏液性水肿而嗜水性黏多糖和黏蛋白的堆积所致。消化系统患者常舌肥大、胃肠动力降低致食欲减退、呕吐、腹胀、便秘，甚至出现麻痹性肠梗阻。许多患者有完全性胃酸缺乏，可能由于自身免疫同时影响胃黏膜，出现胃壁细胞自身抗体之故。肝脏可有间质水肿，肝内胡萝卜素转变为维生素A的过程障碍，致高胡萝卜素血症。精神神经系统智力和记忆力减退，感觉迟钝，反应缓慢，但理解力尚可，嗜睡，晚期重症者可出现精神失常、木僵和痴呆，甚至昏迷，对镇静药敏感，服后可诱发昏迷。一般认为精神症状与脑动脉硬化和脑细胞对氧和葡萄糖的代谢降低有关;小脑征群：共济失调，手脚动作笨拙，言语发音不清及眼球震颤;脑神经：嗅觉、味觉、视觉及听觉减退，甚至耳聋;深腱反射：膝反射和踝反射迟钝或消失。黏液性水肿性昏迷是本病最严重的表现，可在几小时和几天内引起死亡，多见于60岁以上长期未被诊断和治疗的病人。多见于冬季，由于环境温度降低，机体对甲状腺素需要量增加，黏液性水肿恶化，患者嗜睡越来越严重，以至失去知觉，昏迷常在几天内缓慢发展。有时亦可在感染、创伤、手术、麻醉和镇静药应用不当时突然发生。临床表现有嗜睡、低体温、低血压、低血糖、心动过缓、呼吸困难和四肢肌肉松弛，可伴休克及心肺肾功能衰竭而危及生命。发生昏迷的确切机制不明确，可能是多因素综合作用：低体温使脑细胞不能正常工作，发生高度抑制;蛛网膜下腔或脉络丛水肿变性，致脑脊液压力增高;低血糖，大脑细胞对氧和葡萄糖的利用减少;甲减患者呼吸道阻力增加，肺活量和肺泡换气功能减低，血二氧化碳浓度明显增加，发生二氧化碳麻醉;甲减患者常合并脑动脉硬化，加之低血压，脑血流量明显降低;甲状腺素缺乏本身可阻碍脑细胞许多重要酶系统的活动，也与脑功能障碍有关。肌肉和骨关节系统肌肉软弱无力，主要累及肩、臀部肌肉，偶有重症肌无力，肌强直和肌痛常见;骨代谢减低，骨形成和吸收均降低，骨密度增加，尿羟脯氨酸等排泄降低。可有非特异性的关节疼痛。内分泌系统：表现为性欲减退，男性阳痿，女性月经过多、闭经、不育等。对有怕冷、少汗、便秘、食欲减退而体重反增加、皮肤干粗、手掌皮肤发黄、记忆力减退、反应迟钝、声嘶及水肿等症状，或广泛的ST-T改变、低电压。甚至出现心包等浆膜腔积液的病人，及时做甲状腺功能检查，诊断并不困难。由于老年人甲减表现与衰老改变或其他老年病表现常难以区分，特别是亚临床甲减病人更无临床线索，因此实验室甲状腺功能检查是确立诊断的关键。对有下述情况者，即使无甲减症状，应考虑甲减可能，进行甲状腺功能检查：①有慢性淋巴细胞性甲状腺炎或其他甲状腺炎病史者;②曾因各种原因做过甲状腺手术或甲状腺及颈部放射治疗者;③甲状腺肿大或有结节者;④高脂血症，尤其血清胆固醇升高者;⑤有其他自身免疫疾病患者。对老年甲减治疗应十分慎重，用药不当会造成不良后果。由于老年甲减多合并有冠状动脉硬化及狭窄，心排出血量减少及心肌的血供不足，只能维持低代谢的需要量;如果大量快速地投予甲状腺激素，全身的新陈代谢增强，心肌需要量也相应增加，但狭窄的冠状动脉不能增加灌注血量，满足不了心肌的需要，以致引起心绞痛或心肌梗死。老年甲