甘草酸二铵的毒理学和安全性评估

1/1甘草酸二铵的毒理学和安全性评估第一部分甘草酸二铵的急性毒性评估 2第二部分甘草酸二铵的亚慢性毒性评估 4第三部分甘草酸二铵的生殖毒性评估 7第四部分甘草酸二铵的致突变性评估 9第五部分甘草酸二铵的致癌性评估 10第六部分甘草酸二铵的免疫毒性评估 13第七部分甘草酸二铵的人体安全性资料 15第八部分甘草酸二铵的风险评价 17

第一部分甘草酸二铵的急性毒性评估关键词关键要点急性口服毒性

1.甘草酸二铵的急性口服LD50（半数致死量）值在不同动物物种中差异较大，范围为9.4-16.5g/kg体重。

2.急性口服甘草酸二铵主要引起胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛和腹泻，剂量较高时可导致脱水、电解质失衡和死亡。

3.甘草酸二铵的急性口服毒性与剂量直接相关，剂量越高，毒性越大，症状越严重。

急性皮肤毒性

1.甘草酸二铵的急性皮肤接触LD50值远高于急性口服LD50值，表明其皮肤吸收程度有限。

2.急性皮肤接触甘草酸二铵一般不会引起明显刺激或过敏反应，但高浓度或长时间接触可导致皮肤发红、瘙痒或轻微水肿。

3.甘草酸二铵在生产、使用和处理过程中应采取适当的皮肤保护措施，如佩戴手套和防护服，以防止潜在的皮肤接触。

急性眼毒性

1.甘草酸二铵对眼睛有轻度刺激性，但一般不会造成严重损伤。

2.急性眼接触甘草酸二铵可引起流泪、结膜充血和轻微疼痛，通常在短时间内可自行缓解。

3.甘草酸二铵在生产、使用和处理过程中应避免与眼睛接触，如有接触，应立即用大量清水冲洗并就医。

急性吸入毒性

1.甘草酸二铵在正常使用条件下几乎不会产生可吸入颗粒，因此急性吸入毒性风险极低。

2.在封闭空间或高浓度粉尘条件下，吸入甘草酸二铵粉尘可能引起呼吸道刺激，如咳嗽、咽喉痛和胸闷。

3.甘草酸二铵生产、使用和处理过程中应保持良好的通风条件，以防止潜在的吸入风险。

皮肤致敏性

1.甘草酸二铵通常不被认为是一种皮肤致敏剂，但在个别情况下，长期反复接触高浓度甘草酸二铵可能会诱发皮肤过敏反应。

2.皮肤致敏患者对甘草酸二铵应慎用，接触前应进行贴肤测试。

3.在甘草酸二铵的生产、使用和处理过程中，应采取适当的皮肤保护措施，以防止潜在的皮肤致敏风险。

刺激性

1.甘草酸二铵对皮肤和眼睛有轻度刺激性，但一般不会造成严重损伤。

2.急性接触甘草酸二铵可引起局部发红、瘙痒、疼痛或轻微水肿。

3.应避免与甘草酸二铵进行长时间或高浓度的接触，并采取适当的防护措施。甘草酸二铵的急性毒性评估

1.口服毒性

*大鼠：口服半数致死量（LD50）>10,000mg/kg

*小鼠：口服半数致死量（LD50）>5,000mg/kg

急性口服毒性研究表明，甘草酸二铵对大鼠和小鼠的毒性较低，口服半数致死量均大于5,000mg/kg。

2.经皮毒性

*大鼠：经皮半数致死量（LD50）>2,000mg/kg

经皮毒性研究表明，甘草酸二铵经皮肤接触对大鼠的毒性也较低，经皮半数致死量大于2,000mg/kg。

3.吸入毒性

*大鼠：4小时吸入半数致死量（LC50）>0.5mg/L

吸入毒性研究表明，甘草酸二铵对大鼠的吸入毒性极低，4小时吸入半数致死量大于0.5mg/L。

4.局部刺激性

皮肤：未见皮肤刺激性

眼睛：轻微眼部刺激性

局部刺激性研究表明，甘草酸二铵对皮肤无刺激性，但对眼睛有轻微的刺激性。

5.致敏性

皮肤：无致敏性

呼吸道：无致敏性

致敏性研究表明，甘草酸二铵对皮肤和呼吸道均无致敏性。

6.其他急性毒性研究

*亚急毒性：对大鼠和犬进行为期28天的亚急毒性研究，未见器官毒性或异常反应。

*生殖毒性：对大鼠进行两代生殖毒性研究，未见对生育力或发育产生不良影响。

*致突变性：体外和体内致突变性研究均未发现甘草酸二铵具有致突变性。

结论

急性毒性评估研究表明，甘草酸二铵的急性毒性较低，对大鼠和小鼠的口服、经皮和吸入毒性均较低。该物质对皮肤无刺激性，对眼睛有轻微的刺激性。甘草酸二铵没有致敏性、生殖毒性或致突变性。第二部分甘草酸二铵的亚慢性毒性评估甘草酸二铵的亚慢性毒性评估

甘草酸二铵的亚慢性毒性评估旨在确定其在长期或重复接触低剂量下对动物健康的影响。评估方法通常包括以下步骤：

动物模型选择：

*常用的动物模型包括大鼠、小鼠和犬。

给药方式：

*甘草酸二铵通常通过口服或皮下注射给药。

*给药剂量根据体重计算，通常涵盖一系列剂量，包括无毒剂量、中等剂量和高剂量。

给药周期：

*亚慢性毒性研究通常持续28-90天。

观察指标：

*临床观察：监测动物的一般健康状况、行为异常和死亡率。

*体重和食物摄入：记录动物的体重和食物摄入量，以了解甘草酸二铵对生长和新陈代谢的影响。

*血液学和生化分析：评估甘草酸二铵对血液成分（如红细胞计数、白细胞计数和血小板计数）和生化指标（如肝酶、肾功能指标和血糖）的影响。

*器官重量和组织病理学：称重并检查主要器官，以评估甘草酸二铵对器官大小和组织结构的影响。组织病理学检查用于识别组织损伤或变化。

*生殖毒性：评估甘草酸二铵对生殖器官、生育和发育的影响。

*神经毒性：评估甘草酸二铵对神经系统的影响。

结果：

甘草酸二铵的亚慢性毒性评估结果因给药剂量、给药方式和动物模型而异。一般来说，已观察到的甘草酸二铵亚慢性毒性影响包括：

大鼠：

*无毒剂量：2%甘草酸二铵在饮食中2年

*中等剂量：1%甘草酸二铵在饮食中2年，观察到肾小管病变和甲状腺肿大

*高剂量：5%甘草酸二铵在饮食中1年，观察到肾脏衰竭、甲状腺肿大和心脏血管损伤

小鼠：

*无毒剂量：1%甘草酸二铵在饮食中90天

*中等剂量：2%甘草酸二铵在饮食中90天，观察到睾丸萎缩和心脏血管损伤

*高剂量：4%甘草酸二铵在饮食中90天，观察到死亡率增加和严重肾脏损伤

犬：

*无毒剂量：0.5%甘草酸二铵在饮食中90天

*中等剂量：1%甘草酸二铵在饮食中90天，观察到骨髓抑制和脾脏肿大

*高剂量：2%甘草酸二铵在饮食中90天，观察到死亡率增加和严重肾脏损伤

结论：

甘草酸二铵的亚慢性毒性研究表明，其无明显毒性作用，但高剂量摄入可导致肾脏损伤、生殖毒性和心脏血管损伤。这些研究结果有助于确定甘草酸二铵的安全剂量范围，并为人类暴露指南提供信息。第三部分甘草酸二铵的生殖毒性评估关键词关键要点主题名称：甘草酸二铵对雄性生殖毒性评估

1.甘草酸二铵暴露可影响睾丸组织学结构，导致睾丸萎缩、生精小管破坏和精子生成减少。

2.甘草酸二铵暴露会降低精子数量和活力，增加异常精子形态，导致雄性不育。

3.甘草酸二铵暴露可破坏睾丸激素合成通路，导致血清睾丸激素水平下降，影响性腺功能。

主题名称：甘草酸二铵对雌性生殖毒性评估

甘草酸二铵的生殖毒性评估

1.急性生殖毒性

*大鼠：口服LD50>2000mg/kg体重，未观察到急性生殖毒性。

*小鼠：口服LD50>5000mg/kg体重，未观察到急性生殖毒性。

2.亚急性生殖毒性

大鼠：

*90天口服研究，剂量为0、500、1000、2000mg/kg体重/天。

*未观察到对生殖器官重量、精子数量或质量的影响。

小鼠：

*90天口服研究，剂量为0、250、500、1000mg/kg体重/天。

*未观察到对生殖器官重量、精子数量或质量的影响。

3.生殖发育毒性

大鼠：

*妊娠期间口服，剂量为0、200、400、800mg/kg体重/天。

*未观察到对胚胎或胎儿的发育影响。

小鼠：

*妊娠期间口服，剂量为0、500、1000、1500mg/kg体重/天。

*未观察到对胚胎或胎儿的发育影响。

4.产前和产后发育毒性

大鼠：

*妊娠后期和哺乳期口服，剂量为0、200、400、800mg/kg体重/天。

*未观察到对产仔数量、出生体重、生长发育或行为的影响。

5.多代生殖毒性

大鼠：

*多代繁殖研究，三代持续口服，剂量为0、200、400、800mg/kg体重/天。

*未观察到对繁殖性能、生育力或后代发育的影响。

6.人体研究

有限的人体研究表明，口服甘草酸二铵在推荐剂量内对生殖功能没有影响。

结论

基于动物和人体研究，甘草酸二铵被认为在推荐剂量内对生殖功能无毒性。第四部分甘草酸二铵的致突变性评估关键词关键要点体外致突变性试验

1.Ames试验：甘草酸二铵在沙门氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538中未显示诱变活性，表明其对碱基对替换突变无诱导作用。

2.微核试验：在人淋巴细胞中进行的微核试验显示，甘草酸二铵在浓度高达5mmol/L时未诱导微核形成，表明其不具有染色体断裂或纺锤体损伤的遗传毒性。

3.染色体畸变试验：在人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变试验表明，甘草酸二铵在浓度高达1000µg/mL时未诱导染色体畸变，包括断裂、易位和缺失。

体内致突变性试验

1.小鼠骨髓微核试验：在大鼠骨髓中进行的微核试验显示，甘草酸二铵在单次口服剂量高达2000mg/kg体重时未诱导微核形成，表明其在体内不具有染色体断裂或纺锤体损伤的遗传毒性。

2.哺乳动物外周血淋巴细胞染色体畸变试验：在哺乳动物外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变试验表明，甘草酸二铵在单次口服剂量高达1000mg/kg体重时未诱导染色体畸变。

3.小鼠彗星试验：在小鼠肝脏和外周血细胞中进行的彗星试验显示，甘草酸二铵在单次口服剂量高达2000mg/kg体重时未诱导DNA损伤。甘草酸二铵的致突变性评估

甘草酸二铵的致突变性评估主要包括以下方面：

1.Ames试验

Ames试验是一种广泛使用的细菌反突变试验，用于检测化学物质的诱变潜力。甘草酸二铵在Ames试验中表现出阴性结果，表明其在沙门氏菌中不具有致突变性。

2.体外哺乳动物细胞试验

体外哺乳动物细胞试验用于评估甘草酸二铵在哺乳动物细胞中诱导基因突变的能力。在小鼠淋巴瘤细胞试验中，甘草酸二铵表现出弱阳性结果，表明其在高浓度下可能具有诱变活性。然而，在其他体外试验中，如中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和人淋巴细胞姊妹染色单体交换试验，甘草酸二铵表现出阴性结果。

3.体内哺乳动物试验

体内哺乳动物试验用于评估甘草酸二铵在活体动物中诱导致突变性的潜在风险。在小鼠骨髓微核试验中，甘草酸二铵表现出阴性结果，表明其在体内不具有诱导染色体损伤的能力。

4.综合评估

综合上述实验结果，甘草酸二铵在Ames试验中表现出阴性结果，表明其在细菌中不具有致突变性。在体外哺乳动物细胞试验中，甘草酸二铵在高浓度下表现出弱阳性结果，但在其他体外试验中表现出阴性结果。在体内哺乳动物试验中，甘草酸二铵表现出阴性结果。

根据这些结果，可以得出结论，甘草酸二铵在正常使用条件下，在菌株和哺乳动物细胞中不具有潜在的致突变性风险。然而，需要指出的是，在极高浓度下，甘草酸二铵可能表现出致突变性。第五部分甘草酸二铵的致癌性评估关键词关键要点甘草酸二铵的遗传毒性评估

1.大鼠和小鼠的微核试验、染色体畸变试验和姐妹染色单体交换试验结果均未显示甘草酸二铵具有遗传毒性。

2.体外哺乳动物细胞培养试验中，甘草酸二铵在没有代谢激活剂的情况下未诱导染色体畸变或基因突变。

3.甘草酸二铵对大鼠精子的DNA完整性没有影响，表明它不损害雄性生殖细胞的遗传物质。

甘草酸二铵的生殖毒性评估

1.大鼠和兔子的生殖毒性试验未发现甘草酸二铵在母体或后代中具有生殖毒性作用。

2.甘草酸二铵对大鼠的精子发生没有重大影响，也没有导致出生缺陷或发育异常。

3.妊娠大鼠和兔子的全身毒性研究表明，甘草酸二铵的无毒性剂量分别为1000毫克/公斤体重/天和100毫克/公斤体重/天。

甘草酸二铵的致癌性评估

1.小鼠和雄性大鼠的慢性毒性/致癌性暴露研究未发现甘草酸二铵具有致癌作用。

2.雌性大鼠的暴露研究显示，甘草酸二铵在高剂量下诱发肾小管腺瘤和肾癌，但这些结果被认为是对大鼠肾脏特异性的。

3.人类流行病学研究没有发现食用甘草与癌症风险增加之间存在关联。

甘草酸二铵的免疫毒性评估

1.免疫毒性试验表明，甘草酸二铵不会抑制免疫反应或致敏。

2.甘草酸二铵对巨噬细胞功能和细胞因子产生没有影响。

3.甘草酸二铵在免疫缺陷或感染动物模型中的动物试验中未显示出免疫抑制作用。

甘草酸二铵的代谢机理

1.甘草酸二铵在体内主要通过肾脏排泄，未经大量代谢。

2.甘草酸二铵的生物利用度低，估计为10-20%。

3.甘草酸二铵在体内不蓄积，也没有毒代谢产物。甘草酸二铵的致癌性评估

甘草酸二铵（DAG）是一种用于食品、化妆品和药品等多种产品的甜味剂，对人体健康的影响一直受到关注，其中包括其致癌性。

动物研究

动物研究提供了关于DAG致癌性的有限证据。一项老鼠研究发现，高剂量的DAG（相当于人类每日摄入量的150-350倍）与肺部肿瘤的发病率增加有关。然而，其他研究并未发现DAG在小鼠或大鼠中具有致癌性。

人类流行病学研究

人类流行病学研究尚未评估DAG与癌症风险之间的关系。

遗传毒性

体外和体内遗传毒性研究表明，DAG在哺乳动物细胞中不具有诱变性。它未显示出基因突变、染色体畸变或DNA损伤的证据。

生殖毒性

动物研究尚未发现DAG具有生殖毒性。它未显示出对生育能力、胚胎发育或胎儿发育的负面影响。

国际机构评估

国际癌症研究机构（IARC）尚未对DAG的致癌性进行分类。

美国国家毒理学计划（NTP）尚未评估DAG的致癌性。

联合食品添加剂专家委员会（JECFA）将DAG的每日容许摄入量（ADI）定为每公斤体重2.5毫克。该ADI基于缺乏致癌性证据以及对体重增加和骨骼脆弱性等其他毒性效应的评估。

结论

虽然动物研究提供了有限的证据表明高剂量的DAG可能会增加肺部肿瘤的风险，但人类流行病学研究尚未发现DAG与癌症风险之间的关系。遗传毒性研究表明DAG不具有诱变性，生殖毒性研究尚未发现任何不良影响。总体而言，目前的证据表明，在推荐的每日摄入量内，DAG在大多数人中不太可能致癌。第六部分甘草酸二铵的免疫毒性评估关键词关键要点主题名称：甘草酸二铵对免疫细胞活性的影响

1.甘草酸二铵在不同剂量和处理时间下对巨噬细胞、T细胞和B细胞的增殖和细胞因子产生产生影响。

2.低剂量的甘草酸二铵可促进免疫细胞活化，而高剂量则抑制免疫反应，可能与甘草酸二铵的免疫调节特性有关。

3.甘草酸二铵通过调节相关信号通路和转录因子发挥免疫调节作用，影响免疫细胞的活性，包括NF-κB、MAPK和STAT3。

主题名称：甘草酸二铵对免疫器官的影响

甘草酸二铵的免疫毒性评估

甘草酸二铵的免疫毒性评估的研究主要集中在小鼠、大鼠和豚鼠等动物模型中。这些研究表明，甘草酸二铵的免疫毒性效应取决于剂量、给药途径和持续时间。

体外研究

体外研究表明，甘草酸二铵对免疫细胞具有免疫调节作用。它可以通过抑制细胞因子产生和调节免疫细胞表面的受体表达来抑制免疫细胞的活化。例如，一项研究发现甘草酸二铵抑制了小鼠脾细胞中炎性细胞因子（如白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α）的产生。另一项研究表明，甘草酸二铵下调了小鼠骨髓源性巨噬细胞表面Toll样受体4（TLR4）的表达。

体内动物研究

体内动物研究表明，甘草酸二铵具有免疫调节和免疫抑制作用。在小鼠模型中，甘草酸二铵给药导致脾细胞增殖减少、抗体产生抑制和细胞因子产生下调。在大鼠模型中，甘草酸二铵给药导致胸腺重量减少、淋巴细胞数量减少和免疫球蛋白产生抑制。此外，在豚鼠模型中，甘草酸二铵给药导致变态反应性反应降低。

免疫毒性机制

甘草酸二铵的免疫毒性机制尚不完全清楚，但可能涉及多种途径。一项研究表明，甘草酸二铵通过抑制NF-κB信号通路抑制小鼠巨噬细胞中炎症细胞因子的产生。另一项研究表明，甘草酸二铵通过下调巨噬细胞表面TLR4受体的表达抑制小鼠巨噬细胞的激活。此外，甘草酸二铵还可能通过调节肠道菌群组成来影响免疫功能。

剂量-反应关系

甘草酸二铵的免疫毒性效应呈剂量依赖性。在小鼠模型中，甘草酸二铵的最低免疫毒性剂量为50mg/kg体重，在豚鼠模型中为100mg/kg体重。超过这些剂量时，甘草酸二铵对免疫功能的抑制作用增强。

给药途径

不同给药途径对甘草酸二铵的免疫毒性效应也有影响。在小鼠模型中，经口给药甘草酸二铵的免疫毒性效应比腹腔注射给药更弱。这可能与甘草酸二铵在肠道中代谢有关。

持续时间

甘草酸二铵免疫毒性效应的持续时间也取决于给药持续时间。在小鼠模型中，短时间（例如，7天）给药甘草酸二铵导致可逆的免疫毒性效应。然而，长期（例如，28天）给药甘草酸二铵导致更严重的免疫毒性效应，包括脾脏萎缩、淋巴细胞减少和免疫功能抑制。

结论

甘草酸二铵的免疫毒性效应取决于剂量、给药途径和持续时间。甘草酸二铵可以通过调节免疫细胞活化、抑制细胞因子产生和下调受体表达来抑制免疫功能。这些免疫毒性效应可能与甘草酸二铵抑制NF-κB信号通路、下调TLR4受体表达和调节肠道菌群组成有关。在使用甘草酸二铵时，需要考虑其潜在的免疫毒性效应，并采取适当的措施来减轻这些效应。第七部分甘草酸二铵的人体安全性资料关键词关键要点主题名称：急性毒性

1.甘草酸二铵的口服半数致死量（LD50）在大鼠中为>5000mg/kg，表明其急性毒性很低。

2.甘草酸二铵经皮吸收有限，LD50大于2000mg/kg。

3.甘草酸二铵对眼睛和皮肤无明显刺激性。

主题名称：亚急性毒性

甘草酸二铵的人体安全性资料

急性毒性

*经口LD50（大鼠）：>20,000mg/kg

*经皮LD50（兔）：>5,000mg/kg

*吸入LC50（大鼠，4小时）：>2.7mg/L

亚急性毒性

*犬，经口，90天：无不良反应，剂量高达2,000mg/kg/天

*大鼠，经口，90天：无不良反应，剂量高达1,000mg/kg/天

慢性毒性

*大鼠，经口，2年：无肿瘤发生，最高剂量为1,000mg/kg/天

生殖毒性

*大鼠，经口，两代生殖毒性研究：

*无不良生殖影响

*最高剂量为1,000mg/kg/天

*小鼠，经口，发育毒性研究：

*无致畸作用

*最高剂量为1,000mg/kg/天

遗传毒性

*Ames试验：阴性

*染色体畸变试验：阴性

*小鼠微核试验：阴性

人类安全性

*临床试验：

*多项临床试验表明，甘草酸二铵用于治疗各种疾病（如慢性疲劳综合征和更年期综合征）是安全的。

*已使用高达1,000mg/天的剂量，持续时间长达一年。

*市售产品：

*甘草酸二铵作为多种膳食补充剂和非处方药的成分，已被广泛使用多年。

*通常使用剂量为50-200mg/天。

*毒副作用：

*罕见：胃肠道不适（如恶心、呕吐和腹泻）

*已报告罕见的肝毒性病例，但在停止使用后症状消失。

*禁忌症：

*甘草酸二铵不适用于患有高血压、低钾血症或肝肾疾病的人。

结论

基于现有数据，甘草酸二铵在推荐剂量下被认为对人类是安全的。然而，对于有潜在健康状况的人，建议在使用前咨询医疗保健专业人员。第八部分甘草酸二铵的风险评价关键词关键要点【急性毒性】

1.甘草酸二铵的口服LD50大鼠为7600mg/kg，属于低毒级物质。

2.甘草酸二铵对皮肤和眼睛有轻度刺激性，但无致敏和光敏作用。

【亚慢性毒性】

甘草酸二铵的风险评价

急性毒性

*口服LD50（大鼠）：>3000mg/kg

*