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文档简介
抗生素及合成抗菌药
药学院主要内容●抗生素β-内酰胺抗生素
四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素●合成抗菌药磺胺类抗菌药喹诺酮类抗菌药
抗结核药物抗真菌药抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上,大多数抗生素是抑制病原菌的生长,
用
于
治
疗
大
多
数
细
菌
感
染
性
疾
病;
除了抗感染的作用外,某些抗生素,还具有抗肿瘤
活
性
,用于
肿瘤
的化
学
治
疗;有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的作用抗生素的结构分类β-内酰胺抗生素β
四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素3
大环内酯类抗生素β-内酰胺抗生素的结构特征β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的
β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,在和细菌作用时,β-内酰
胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。
而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成,其分子张
力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。青霉素类(Penicillins)RCONH—OX=H-orCH₃O-PenicillinsS、43)25N.COOHX
三…三67……H二·头孢菌素类(CephalosporinsX=H-orCH₃COO-CephalosporinsCOOH青霉烯(Penem)545NPenem672碳青霉烯(Carbapenem)氧青霉烷(Oxypenam)Oxypenam426□5单环的β-内酰胺(Monobactam)◆含有3个手性碳原子◆天然类抗生素(不能口服)
◆β-内酰胺并氢化噻唑◆不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄
(G+√,G-×)◆易水解(钠钾盐粉针剂)◆交叉过敏反应(内源性、外源性)青霉素(Benzylpenicillin)Penicillins类化合物的化学性质sPenicillins类化合物的母核是由β-内酰胺
环和五元的氢化噻唑环骈合而成,二个
环
的
张
力
都
比
较
大
,
另
外
Benzylpenicillin
结构中β-内酰胺环中羰基
容易与亲核性或亲电性试剂或者酶作用,使β-内酰胺环破裂,从而失去生物活性。β-内酰胺抗生素的作用机制作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs),
抑制细菌细胞壁的合成,使菌体失去
屏障而死亡。此类药物对繁殖期的敏感细菌
有极强的杀灭作用,但对细菌已合成的细胞壁
无影响。β-内酰胺抗生素在临床使用时,对某些病人中易引起过敏反应,严重时会导致死亡。β-内酰胺抗
生素的过敏原有外源性和内源性,
外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;
内源性过敏原可能来自
于生产,贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身
聚合,生成的高分子聚合物。β-内酰胺抗生素的过敏反应
青霉素的过敏原
B青霉素中过敏原的主要抗原决定簇
是青霉噻唑基,
由于不同侧链的
Penicillins都能形成相同结构的抗
原
决
定
簇
青
霉
噻
唑
基
,
因
此Penicillins类抗生素之间能发生强
烈的交叉过敏反应。半合成青霉素衍生物β耐酸的半合成青霉素β耐青霉素酶的半合成青霉素β广谱的半合成青霉素6-位侧链的α-碳上都具有
吸电性的取代基,阻止侧链
羰基电子向β-内酰胺环的
转移,增加对酸的稳定性耐酸的半合成青霉素青霉素V钾非奈西林(耐酸)6位引入苯甘氨酸◆半合成β-内酰胺类抗生素◆氨基的存在易聚合氨苄西林(广谱)CH₃CH₃
COOH?H◆苯甘氨酸的苯环4位引入羟基◆半合成β-内酰胺类抗生素H₂
N.
HHO阿莫西林(广谱)CHCH₃COOH3H₂OH氨苄西林衍生物(哌嗪酮酸)◆广谱、副作用较大◆半合成β-内酰胺类抗生素哌拉西林(绿脓杆菌)日HCH₃CH₃COOH8人们发现侧链含三苯甲基时,对青霉素酶稳定。
人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位
阻,阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由
于空间阻碍限制酰胺侧链与羧基间的单键旋转,
从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的
适应性,加之取代基比较靠近β-内酰胺环,也
可能有保护作用。耐酶半合成青霉素的设计原理苯唑西林甲氧西林可口服和注射
给药,半衰期比
较短,用于耐青
霉素酶的金黄
色葡萄球菌和
表面葡萄球菌
的周围感染耐青霉素酶的半合成青霉素苯唑西林
(Oxacillin)苯唑西林钠的研究β
Ol
xacillin是利用生物电子等排原理发现的。以
异噁唑取代甲氧西林的苯环,同时在C-3
和C-5
分别以苯基和甲基取代,其中苯基兼有吸电子
和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑
环的Penicillin的发现,认为是耐酶青霉素的一
大进展,这类化合物不仅能耐酶,还能耐酸,抗菌作用也比较强。青霉素及其衍生物的构效关系2位的羧基是保持活性
的必需基团,当羧基被酯化后,可提高生物利用度起到前药作用。3位的二甲基并非为Penicillins核的双环及环上的三个手性中心的构型对保持活性是必需的侧链可用不同的杂环进行取代,其活性可以得到适当增强。拓宽
其抗菌谱,增强药物对酸的稳定
性,增加药物在小肠的吸收程度。S-HTNHNHHOOOH头孢菌素及半合成头孢菌素。Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元
的氢化噻嗪环骈合而成。:“四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比
青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力
小。。结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭,比青霉菌素类结构更稳定。头孢菌素的结构特点or
other
nucleophilicagents
(such
as:enzyme)R〇R0HON、COOHOHCOOHOOHO.O工乙HS、十O'S.OCephalosporinLactone3-HydroxycephalosporinNA,S、H第一代对革兰氏阳性菌作用强,对阴性菌的β-内酰胺
酶的抵抗力较弱,较易产生耐药性。第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或
较低,而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特
点为:抗酶性能强,抗菌谱广。第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代
(个别品种相近),对革兰氏阴性菌的作用较第二代更
为优越。耐酶性能强.第四代的3位含有带正电荷的季铵基团,增加了药物
对细胞膜的穿透力,具有较强的抗菌活性。半合成头孢菌素衍生物的分类ββ3◆含有四氮性环和嚷二性环◆第一代半合成头抱菌素头抱性咐◆7位侧链和氨芒西林相同◆第一代半合成头抱菌素,抗菌◆耐青霉素屯,不耐β-内酷股屯头抱氨芒COOH◆头孢氨苄7位侧链苄基对位有甲基取代◆第一代半合成头孢菌素,活性好于头孢氨苄◆泌尿系统、呼吸道、皮肤及胃肠道感染头孢羟氨苄COOH◆头抱氨芒7位侧链1,4-环己二熔衍生物◆第一代半合成头抱菌素,活性与头抱氨芒类似◆耐酸、耐屯,可口服◆泌尿系统、呼吸道、皮肤软组织的感染头抱拉定COOH◆7位侧链和氨苄西林相同,3位氯取代◆亲脂性增强,吸收好◆第二代半合成头孢菌素(G+
减弱,
G-增强)头孢克洛COOH7位含有顺式甲氧肟基酰基侧链◆第二代半合成头孢菌素,抗菌效果增强◆头孢呋辛酯头孢味辛CH₂OCOCH₃COOH◆7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基◆3位引入乙酰氧基甲基◆第三代半合成头孢菌素◆广谱抗生素,对G-作用比一代二代药物强头孢噻肟NOC
₃
H
H1H下COOH◆7位含有2-氨基噻唑-a-羧甲氧亚胺基乙酰基◆3位引入乙烯基延长共轭结构◆第三代半合成口服头孢菌素◆广谱抗生素,对G-作用比一代二代药物强,对G+
作用较差头孢克肟◆3位引入6-羟基-1,2,4-三嗪-5-酮◆第三代半合成头孢菌素◆非线性药代动力学COOH塞
乙
配
垄N-OCH₃了头孢曲松Vl古
有
2
-
数
塞
噻
座
-C-
中
氧
业
版CH₂CH₃◆7位侧链和哌拉西林相似,3位含硫甲基代四氮唑杂环第三代半合成头孢菌素◆对β-内酰胺酶稳定性增加,
(G+减弱,
G-增强)头孢吸酮o“COOHHO—◆7位含有2-氨基噻唑-a-
甲氧亚胺基乙酰基◆3位引入季胺基团◆第四代半合成头孢菌素◆对β-内酰胺酶超稳定,对G+和G
活性都增强头孢吡肟COOHCOOH◆7位含有2-氨基噻唑-a-
甲氧亚胺基乙酰基◆3位引入季胺基团(吡啶盐)◆第四代半合成头孢菌素◆对β-内酰胺酶超稳定,广谱、强效,不良反应少。头抱匹罗◆7位含有2-氨基噻唑-a-
甲氧亚胺基乙酰基◆3位引入季胺基团◆第四代半合成头孢菌素◆人兽两用抗生素头孢喹肟COOHC-7酰胺侧链引入取代基能增
强抗菌活性或扩大抗菌谱。工R
乙
S.OXCOOH头孢菌素的构效关系头孢菌素的构效关系
可增强抗菌活性
或改变体内的吸
收、分布、对细
胞膜的渗透性等
药代动力学性质头孢菌素的构效关系3β内酰胺酶是细菌产生的保护性酶,使某些β内
酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水
解失活,这是细菌产生耐药性的主要机制。3
β内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β内酰胺抗生素
产生耐药机制而研究开发的一类药物。对β内酰胺酶有很强的抑制作用,本身又具有抗菌活性。β内酰胺酶抑制剂青霉烷砜类不可逆β内酰胺酶抑制剂。常与氨苄西林以1:2混合,但不太稳定。舒巴坦口服后迅速吸收,在体内非特定酶的作用下使其水解,
给出较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦舒它西林Sultamicillin克拉维酸钾COOKHCH₂OHH◆为氧青霉烷类●β-内酰胺酶抑制剂
(G+
、G-均有效),抗菌增效◆单独使用无效与阿莫西林配伍增效(奥格门汀)亚胺培南COOH◆为碳青霉烯类,含有脒基
◆β-内酰胺抗生素◆抗绿脓杆菌◆亚胺培南,西司他汀(肾肽酶抑制剂)联用美罗培南HOHH
H
CH₃H₃
C
S-CON(CH₃zNHCOOH为碳青霉烯类含四氢吡咯环对肾脱氢肽酶稳定,可单独使用◆抗菌活性超过部分三代头孢菌素◆第一个全合成获得的单环β-内酰胺类◆含氨噻肟侧链◆对G-菌活性好,耐酶,耐受性好,不良反应小,无过敏性反应氨曲南BR₁=OH,R₂=H,
土霉素
R₁=R₂=H,
四环素。R₁=H,R₂=Cl,金霉素四环素类抗生素β
1.基本结构:四个六元环,1、2、3、10、
11、12取代基不变;32.抗菌谱:广谱:用于各种革兰氏阳性菌和革兰
氏
阴性菌引起的感染。3.理化性质:酸碱性B
4.不稳定性:酸、碱、金属β
5.缺点:血浓低,耐药,肝毒,四环素牙天然的四环素类药物
土霉素的衍生物◆六位脱氧,稳定性增加ONH₂·HClOHN(CH₃
)₂多西环素(脱氧土霉素))HOH
HH₃
(COHOH四环素的衍生物脱去六位羟基和甲基◆增加七位二甲氨基CCDNHOHN(CH₃
)₂米诺环素9CH9oHR·HCl3'CH6位羟基降低脂溶性和增加不稳定性;去羟基后,脂溶性增
加、抗菌作用增强、体内半衰期延长;6位碳被硫替代活性、
口服吸收等改善,但毒副作用增加四环素类药物的构效关系N(CH₃)₂.OHONH₂A环各取代基为活性必需
酰胺基上氢可作前药修饰5~9位取代基影响抗菌活
性、稳定性及药代性质C-11,C-12a间的β-二酮结构对活性至关重要四环稠合结构为活性必需8药物的共性:1.
结构:有一个14-16元环的大内酯环;有1—3个糖基;分子中含氨基;弱碱性;2.抗菌谱相似:对G+菌
>G-菌,对幽门螺旋杆菌,军团菌等有效;与其它抗生素无交叉耐药性;3.
副
作
用
较
小
;
无
严
重
不
良
反
应
;ß。4.作用机理相似:抑制细菌蛋白质的合成
;大环内酯类抗生素β
药物的共性:β
5.稳定性较差:对酸、碱、酶均很敏感;β
6.结构保守性较强:不论甙键水解、内酯环开环或脱去酰基,都可丧失或降低活性对天然来源的药物进行结构修饰水溶性差对胃酸不稳定乳糖醛酸成盐,供注射使用。红霉素A红霉素B
红霉素CR=OHR=HR=OHR¹=CH₃R¹=CH₃
R'=H对
各
种G+有效
,对
大
多
数
肠
道G-
杆
菌
无
效
,
耐
药
金
黄
色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药物。红霉素及其衍生物gA
组分为有效成分ββ3红霉素对酸不稳定OCH₃—CH₃
-OHCH₃红霉素C6
位羟基甲基化后的产物
血药浓度高,活性比红霉素强克拉霉素G&/红霉素的结构修饰第一代红霉素衍生物:β增加红霉素的稳定性和水溶性β
将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物R=-COOCH₂CH₃,红霉素碳酸乙酯R=-CO(CH₂)₁₆CH₃,
红霉素硬脂酸酯R=-CO(CH₂)₂OCOCH₂CH₃琥乙红霉素R=-COOCH₂CH₃C₁₂H₂₃SO₃H
依托红霉素红霉素的结构修饰第二代红霉素类抗生素β
增加红霉素耐酸性β
C-6羟基、C-8
氢、C-9
羰基以及C-12
羟基β
9位酮羰基的结构改造比较成功:取代肟羟基罗红霉素稳定性好;
活性高6倍;毒性低
肺组织细菌感染。长效红霉素类抗生素(每天给药一次)百日咳杆菌作用较强副作用较小红霉素的结构修饰二代红霉素类—阿奇霉素(Azithromycin)吸收后在感染部位高度浓度表达广谱,长效,G-菌抑制活性更好
对酸稳定性好首个环内含氮的15元环大环内酯类抗生素3βBB红霉素的结构修饰第三代红霉素类抗生素—酮内酯类B
修饰原因:
C-3
位的克拉定糖引起细菌耐药B结构特征:
内酯环3位去克拉定糖,氧化为羰基;11、12位间形成环状的氨基甲酸酯;6位羟基被烷基取代泰利霉素麦迪霉素、螺旋霉素麦迪霉素类β属于16元环内酯的母核结构,与碳霉胺糖和碳霉糖结合
成碱性苷,性状比较稳定R¹—COCH₂CH₃—COCH₂CH₂CH₃—COCH₂CH₃—COCH₂CH₂CH₃麦迪霉素A₁麦迪霉素A₂
麦迪霉素A₃麦迪霉素A₄R—OH
—OH
二0=0麦迪霉素、螺旋霉素螺旋霉素类◆双烯结构16元环大环内酯抗生素
在其内酯环的9位糖苷衍生物◆味苦,口服吸收较差◆对其不同位置的羟基酰化:增加
抗菌活性、提高生物利用度稳定性螺旋霉素I螺旋霉素Ⅱ螺旋霉素IⅢ乙酰螺旋霉素I乙酰螺旋霉素Ⅱ乙酰螺旋霉素ⅢRlHCOCH₃COC₂H₅
HCOCH₃COC₂H₅R2HHHHCOCH₃R3HHHCOCH₃COCH₃COCH₃β应对超级细菌(耐药菌)ß
;抗革兰氏阳性菌感染的“最后一道防线”万古霉素(Vancomycin)β
由|链霉胍、链霉糖和N-甲
基葡萄糖胺组成B链{霉素对结核杆菌的抗菌
作用很强β结构改造活性影响较小。
易耐药,伴随耳肾毒性氨基糖苷类抗生素链霉素(Streptomycin)基本结构药物R¹R²R³R⁴R⁵卡那霉素A(Kanamycin
A)OHOHOHNH2H卡那霉素B(Kanamycin
B)NH₂OHOHNH₂H卡那霉素C(Kanamycin
C)NH₂OHOHOHH妥布霉素(Tobramycin)NHHOHNH₂H阿米卡星(Amikacin)OHOHOHNH₂—COCH(OH)CH₂CH₂NH阿贝卡星(Arbekacin)NH₂HHNH₂—COCH(OH)CH₂CH₂NH耐药原因:容易产生氨基糖苷钝化酶结构修饰:对脱氧链霉胺的1位氨基酰化造成立体障碍,阻止酶侵袭
(如阿米卡星,阿贝卡星)卡那霉素类基本结构基本结构键AR³RNHR²
CHR'0R³OH₂NHoNHROHOHCHNCHCH药物RR²RR'RR健A类型庆大霉素C;(Gentamicin
C)
庆大霉素Cm(Gentamicin
Ca)庆大霉素C:(Gentamicin
C:)沙加霉素(Sagamicin)异帕来星(Isepemicin)西索来星(Sisomicin)奈替米星(Nerilmicin)依替米屋(Etimicin)CHHCHHHHHHCHHHCHHHHHHHHHOHHHHHHHHOHHHHNH₂NH₂NH₂NHOHNH₂NHHHHHHCOCH(OH)CH:NH₂H-C₃H₃—C₂H单键单键单键单键单键双键双键单键◆我国自主研发◆热稳定性、广谱◆β-内酰胺类药物配伍禁忌◆易耐药◆儿科慎用庆大霉素类基本结构
1.结构:含氨基糖,碱性多元醇;β2.抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+;。3.作用机制相似(抑制细菌蛋白质合成)
;。4.副作用相同;易产生耐药性1氨基糖苷类药物的共性合成抗菌药ε磺胺类药物及抗菌增效剂ε喹诺酮类抗菌药ε合成抗结核药物ε抗真菌药物磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物主要是对氨基苯磺酰胺的衍生物
,其发现和应
用开创了化学治疗的新纪元,使死亡率很高的细菌性传染
疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制。抗生素的发展及喹诺
酮类抗菌药物的出现虽使磺胺类药物在化学治疗中所占地
位有所下降,但磺胺类药物仍有其独特的优点,如疗效确
切、性质稳定、使用方便、价格低廉等
,故在化疗药中仍
占有一定的地位。对磺胺类药物作用机制的阐明
,开辟了一条从代谢拮抗来
寻找新药的途径,对药物化学的发展起了重要的作用。NH₂-N=N-对氨基苯磺酰胺1932年Domagk
发现一种红色偶氮染料百浪多息
(Prontosil)
对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用,从此偶氮染料受到了
人们的重视。百浪多息SO₂NH₂H₂N-SO₂NH₂H₂N结膜炎、角膜炎、泪囊炎、沙眼
及其他敏感菌引起的眼部感染磺胺醋酰钠◆含有嘧啶环◆为二氢蝶酸合成酶抑制剂◆流脑首选磺胺嘧啶◆含有异噁唑环◆为二氢蝶酸合成酶抑制剂磺胺甲噁唑(SMZ)OCH₃含有2,4-二氨基嘧啶结构◆为二氢叶酸还原酶抑制剂◆复方新诺明(SMZ+TMP)甲氧苄啶(TMP)磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(
p
-
Aminobenzoic
Acid,PABA
)产生竞争性拮抗,干扰细菌
的酶系统对PABA
的利用。0.24nm0.69nm磺胺类药物HNH0.67nmPABA,HH0.23nmOHHNH₂N二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶ONHNM
NHSO
NHR二氢蝶酸“假的”类似物二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸cooHCoOHSO₂
NHRTMP代谢拮抗(MetabolicAntagonism)设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,
使之竞争性地和特定的酶相作用,干扰基本代谢物的被利用,
从而干扰生物大分子的合成;或以伪代谢物的身分掺入生物
大分子的合成中
,形成伪生物大分子
,导致致死合成
(Lethal
Synthesis)
,从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗肿瘤等药物的设计中。喹诺酮类抗菌药结构特征:基本结构是1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸作用特点:抗菌谱广,抗菌力强,副作用轻,可以口服与注射。
适合于内服与外用,不产生过敏反应,耐药性很小。
世界已上市的最常用的品种有:诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙
星、妥舒沙星、氟罗沙星、斯帕沙星、佐氟沙星等十多
个品种。◆含哌嗪基和氟原子◆喹啉酮上3-羧基,4-羰基是药效团
8位氟取代有光毒性不含手性碳金属离子螯合靶
点
:DNA
螺旋酶
拓扑异构酶IV诺氟沙星HCl环丙沙星·HCI·H₂O◆和诺氟沙星结构相似,1位环丙基取代◆不含手性碳◆最低抗菌浓度(效率最高)◆含甲基哌嗪基、氟原子◆含1个手性碳原子,左旋体供药◆抗菌强度是消旋体(氧氟沙星)的两倍·HCl^CH₃左氧氟沙星9
COOHCH₃F、洛美沙星Q
QOHHCl8位氟取代有光毒性喹诺酮类药物作用机理。抑制DNA
螺旋酶,影响DNA
的正常形态与功能达到抗菌目的。
(DNA
螺旋酶的作用就是使
DNA
保持高度卷紧状态)。对细菌的螺旋酶亲和力为人的100-1000倍。喹诺酮类药物具有的3-羧酸-4-酮结构极易和二价或三价
的金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。。
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