糖皮质激素类药物的特点

关于糖皮质激素类药物的特点内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物第2页,共70页，2024年2月25日，星期天神经信息生命活动遗传信息激素信息由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。第3页,共70页，2024年2月25日，星期天下丘脑－垂体轴丘脑下部脑垂体肾上腺皮质CRFACTH ACTH

血浆

皮质醇__应激肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：第4页,共70页，2024年2月25日，星期天ACTH的分泌

应激机理电击、烧伤、中素、缺氧、寒冷、过劳、传染病和强烈的情绪激动等大脑皮层肾上腺素在血浆中的浓度增加肾上腺皮质下丘脑室旁核促皮质素释放因子（CRF）垂体前叶嗜碱性细胞和嫌色细胞释放出促皮质素(ACTH)应激状态小分泌神经元垂体门静脉进入氢化可的松类糖皮质激素网状结构或边缘系统第5页,共70页，2024年2月25日，星期天ACTH促皮质素(垂体)应激24-小时生物节律: 高峰:8AM

低谷:24PMT1/2=5分钟.第6页,共70页，2024年2月25日，星期天ACTH的生物节律*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。第7页,共70页，2024年2月25日，星期天第8页,共70页，2024年2月25日，星期天药理作用1.允许作用(permissiveaction)

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；

如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用第9页,共70页，2024年2月25日，星期天抗炎作用

对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;

炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

第10页,共70页，2024年2月25日，星期天作用机制抑制炎性介质的产生与释放

(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1

抑制PLA2

导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；

诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽第11页,共70页，2024年2月25日，星期天抑制细胞因子的产生

细胞因子的作用机制(慢性炎症);

促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应第12页,共70页，2024年2月25日，星期天抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);

从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡

（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）第13页,共70页，2024年2月25日，星期天3.免疫抑制作用与抗过敏作用

免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;

NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关

抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等第14页,共70页，2024年2月25日，星期天4.抗毒抗休克作用

作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。第15页,共70页，2024年2月25日，星期天5.其他作用

退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统

红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒细胞数量减少第16页,共70页，2024年2月25日，星期天中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松第17页,共70页，2024年2月25日，星期天肾上腺皮质激素基本结构基本结构为甾核

C3的酮基

C4-5的双键

C20的羰基第18页,共70页，2024年2月25日，星期天内源性

糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性第19页,共70页，2024年2月25日，星期天内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异肝功能障碍患者可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松急性或严重应激状态使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用第20页,共70页，2024年2月25日，星期天人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活性盐皮质激素活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素第21页,共70页，2024年2月25日，星期天外源性糖皮质激素糖皮质激素活性

4盐皮质激素活性

0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5第22页,共70页，2024年2月25日，星期天药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的

药物化学基础第23页,共70页，2024年2月25日，星期天其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙泼尼松在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙vs泼尼松肝功能障碍患者:

直接使用活性成分泼尼松龙泼尼松不能有效代谢成为活性产物。第24页,共70页，2024年2月25日，星期天药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加第25页,共70页，2024年2月25日，星期天药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长第26页,共70页，2024年2月25日，星期天药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用第27页,共70页，2024年2月25日，星期天激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25

糖皮质激素半衰期(血浆和生物)

第28页,共70页，2024年2月25日，星期天皮质激素激素结合蛋白白蛋白可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）甲泼尼龙<174倍他米松<164地塞米松<177

糖皮质激素蛋白结合作用第29页,共70页，2024年2月25日，星期天激素受体亲和力GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松

BaxterRousseau,humanfetallung受体亲和力10052201,190190710540第30页,共70页，2024年2月25日，星期天不同糖皮质激素

抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究

Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987甲泼尼龙＞地塞米松＞泼尼松龙

＞氢化可的松＞可的松

11

2.2

0.610第31页,共70页，2024年2月25日，星期天生理作用

氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇第32页,共70页，2024年2月25日，星期天相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用第33页,共70页，2024年2月25日，星期天皮质类固醇剂量换算表氢化可的松20mg40mg60mg80mg100mg120mg140mg160mg200mg240mg280mg320mg360mg400mg强的松5mg10mg15mg20mg25mg30mg35mg40mg50mg60mg70mg80mg90mg100mg强的松龙5mg10mg15mg20mg25mg30mg35mg40mg50mg60mg70mg80mg90mg100mg去炎松4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg40mg48mg56mg64mg72mg80mg地塞米松0.75mg1.50mg2.25mg3.00mg3.75mg4.50mg5.25mg6.00mg7.50mg9.00mg10.50mg12.00mg13.50mg15.00mg甲泼尼龙4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg36mg40mg44mg48mg52mg56mg60mg第34页,共70页，2024年2月25日，星期天药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用激素名称抗炎活性HPA轴抑制作用肝功能不全中效泼尼松中等(4)较弱可长期使用×泼尼松龙中等(4)较弱可长期使用√甲泼尼龙中等(5)较弱可长期使用√长效地塞米松强效(20-30)最强不能长期使用√倍他米松强效(25-30)最强不能长期使用√第35页,共70页，2024年2月25日，星期天总结中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合第36页,共70页，2024年2月25日，星期天全身用糖皮质激素

常用药物、制剂及特点第37页,共70页，2024年2月25日，星期天药品名称

剂型剂型性状

醋酸可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液醋酸氢化可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液氢化可的松片剂注射液无色澄清液体灭菌稀乙醇溶液氢化可的松琥珀酸钠琥珀酸钠

注射用白色疏松块状物无菌冻干品

醋酸泼尼松醋酸酯片剂

泼尼松龙片剂

醋酸泼尼松龙醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液甲基泼尼松龙琥珀酸钠片剂注射液白色疏松块状物无菌冻干品倍他米松片剂

倍他米松磷酸钠磷酸钠

注射液无色澄清液体灭菌水溶液地塞米松片剂

地塞米松磷酸钠磷酸钠

注射液无色澄清液体灭菌水溶液醋酸地塞米松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液第38页,共70页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素类药物注射剂的分类溶液型注射剂or注射用无菌粉末（无色澄清液体）可静脉或肌内注射起效迅速药效最快，常作急救混悬型注射剂（乳白色微细颗粒混悬液）严禁静脉注射混悬液或乳浊液引起毛细血管栓塞一般仅供肌内注射吸收缓慢，药物作用时间延长。延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗关节内注射不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药第39页,共70页，2024年2月25日，星期天高效速效长效给药途径治疗效果溶液型混悬型静脉给药肌内给药冻干粉针关节内给药药物剂型药物剂型、给药途径、治疗效果第40页,共70页，2024年2月25日，星期天氢化可的松注射液注射用氢化可的松琥珀酸盐制剂醇溶性制剂含乙醇50%（药典标示47%-55%乙醇）水溶性制剂规格2ml:10mg5ml:25mg20ml:100mg50mg/支（按氢化可的松计算）100mg/支（按氢化可的松计算）氢化可的松琥珀酸钠135mg含游离型氢化可的松100mg给药途径只能静脉滴注，肌注有疼痛感可静脉，肌肉及关节腔和软组织给药给药方式临用前必须充分稀释用前加25倍氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液500毫升稀释后静脉滴注（说明书）静脉滴注一次100mg用前可用少量溶剂稀释给药速度慢，注意溶血，乙醇刺激性给药速度快，可直接入壶，静注药物作用特点液量大，药量小，单位时间内入药量小，起效慢液量小，药量大，单位时间内入药量大，起效快适应证特点肾上腺皮质功能减退及垂体功能减退症，也用于过敏性和炎症性疾病，抢救危重中毒性感染（说明书）急症，大剂量治疗严重肾上腺皮质功能减退及垂体前叶功能减退危象，严重支气管哮喘等过敏反应，哮喘持续状态，休克等（说明书）半衰期100分钟（说明书）78-114分钟（说明书）价格第41页,共70页，2024年2月25日，星期天全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征国内多为普通片剂，种类较少可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在70-80%药物脂溶性高，吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度高。甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。第42页,共70页，2024年2月25日，星期天皮质醇（氢化可的松）产生量:5to28mg/d柯兴氏综合症:418mg/d阿狄森疾病:0,8mg/dDaily:20-30mg/d第43页,共70页，2024年2月25日，星期天抗炎作用模式磷酯

磷脂酶A2

花生四烯酸白三烯前列腺素肾上腺皮质激素

脂氧化酶环氧化酶NSAIDs第44页,共70页，2024年2月25日，星期天对代谢的影响外周组织对葡萄的摄取和利用糖原异生血糖升高糖耐量降低(1)对糖代谢的影响第45页,共70页，2024年2月25日，星期天对代谢的影响（2）对蛋白质代谢的影响蛋白质分解代谢同化作用负氮平衡皮肤、肌肉和淋巴细胞等糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。第46页,共70页，2024年2月25日，星期天对代谢的影响促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原异生。抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。（3）对脂肪代谢的影响大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部及背腹等而出现向心性肥胖。第47页,共70页，2024年2月25日，星期天激素的代谢作用碳水化合物代谢： －增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） －抑制葡萄糖被组织吸收蛋白质：促进蛋白质分解成氨基酸脂肪：脂肪的移行和重新分布 －甘油三酯分解成脂肪酸 －增加脂肪的合成和储存第48页,共70页，2024年2月25日，星期天对代谢的影响

促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失，引起代谢性低钾性碱中毒。

增加肾小球滤过率和肾血流；抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用，促使“自由水”排泄。（与盐皮质激素的作用是不同的）（4）以水和电解质的影响第49页,共70页，2024年2月25日，星期天对代谢的影响(5)对钙的影响低血钙维生素D3的转化小肠对钙的吸收肾小管对钙的再吸收尿钙排泄维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收糖皮质激素第50页,共70页，2024年2月25日，星期天激素的其他作用中枢神经系统： －不足时产生冷漠和抑郁 －高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精神失常间叶细胞组织： －显著的抗炎作用第51页,共70页，2024年2月25日，星期天给药方法及原则第52页,共70页，2024年2月25日，星期天激素治疗的选择影响副作用的频度和强度的因素糖皮质激素的选择糖皮质激素的剂量治疗时限每天使用的频度第53页,共70页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素用药原则疗效/安全性有无禁忌/配伍种类/剂量/时间第54页,共70页，2024年2月25日，星期天给药方法用于抢救危重病人，如暴发性感染、中毒性休克、过敏性休克、哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。一般疗程不超过5天。1.大剂量冲击疗法第55页,共70页，2024年2月25日，星期天给药方法适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例，如结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。疗程约为1个月。2.短程疗法第56页,共70页，2024年2月25日，星期天给药方法适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病，如急性风湿热等。疗程不超过2～3个月。3.中程疗法第57页,共70页，2024年2月25日，星期天给药方法适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。疗程需半年至1年或更久。4.长程疗法第58页,共70页，2024年2月25日，星期天给药原则

冲击疗法可以突然停药；短程和中程疗法可分为治疗阶段和减量阶段；长程疗法则分为治疗、减量和维持三个阶段。第59页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗阶段

如以泼尼松为标准，轻中度的开始剂量为每日20～40mg，中、重度为每日40～60mg，危重病人为每日100～200mg。例如严重的中毒性感染和各种休克，氢化可的松首次剂量，静脉滴注可用200～300mg，甚至每日达1g以上。如初用剂量不足，应及时增加；症状好转，应及时降低用量。1.剂量大小主要根据病情的轻重决定：第60页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗阶段

如慢性肾炎伴肾病综合征，激素可用至蛋白尿和浮肿消退。危重病人（如休克、急性药物过敏反应）一旦转危为安，即可迅速减量至停药。

长程疗法如用于类风湿性关节炎，只要症状减轻即可减量或停药，以免剂量过大，引起不良反应。2.治疗时间以病情得到控制为准：第61页,共70页，2024年2月25日，星期天维持阶段

其剂量大小依病情而定，为减少不良反应，应尽可能降低剂量。但最小维持量应比生理上分泌的皮质激素量稍高。按泼尼松计，生理量应为7.5mg（相当于氢化可的松37.5mg）。为尽可能避免不良反应，某些疾病如皮肤、眼、关节疾