糖尿病及降糖药

关于糖尿病及降糖药

是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起的。主要临床症状为：多饮、多食、多尿、消瘦(三多一少)。糖尿病第2页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病患者人数最多的三个国家

糖尿病人数（百万）第3页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素对血糖的调节第4页,共72页，2024年2月25日，星期天血糖糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能。糖只有被消化成单糖（即葡萄糖）后才能在小肠被吸收。血糖是指血中的葡萄糖，正常情况下，血糖的水平相当恒定（3.89~6.11mmol/L），这是进入和移出血液的葡萄糖平衡的结果。葡萄糖耐量体内唯一降低血糖的激素——胰岛素。第5页,共72页，2024年2月25日，星期天第6页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素的化学结构第7页,共72页，2024年2月25日，星期天第8页,共72页，2024年2月25日，星期天基础和进餐时的胰岛素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌第9页,共72页，2024年2月25日，星期天脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪组织糖原肝脏

蛋白质肌肉胰岛素对代谢的影响促进抑制第10页,共72页，2024年2月25日，星期天-S-S--S-S-胰岛素胰岛素受体αβαβ

ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化转运葡萄糖载体葡萄糖胰岛素作用模式生物效应IRS：胰岛素受体底物第11页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病分类第12页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病分类（病因学1999）

1型糖尿病：起病急、发展快免疫介导特发性

2型糖尿病：通常发病前伴有肥胖，症状较轻，对其病因和发病机制的了解不如1型深入。

胰岛素抵抗&胰岛素不足

任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础。第13页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖尿病人的胰岛素分泌模式时间(分）胰岛素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病进食第14页,共72页，2024年2月25日，星期天1型和2型糖尿病的主要区别

1型2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遗传＋环境

发病年龄 年轻 成年发病肥胖 少见多见

临床症状 明显 不明显漏诊率低高

胰岛素分泌明显减少 减少或相对增加胰岛素作用 不变 明显减弱

酮症酸中毒 常见 少见第15页,共72页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病第16页,共72页，2024年2月25日，星期天第17页,共72页，2024年2月25日，星期天中国2型糖尿病患病率与年龄和收入的关系01234567891025－3435－4445－5455－64年龄（岁）<2500RMB2500-5000RMB>5000RMB患病率%第18页,共72页，2024年2月25日，星期天遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060第19页,共72页，2024年2月25日，星期天正常情况第20页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗第21页,共72页，2024年2月25日，星期天GTT（葡萄糖耐量检测）实验第22页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗与代谢综合征

InsulinResistance&MetabolicSyndromeT2MD第23页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病并发症第24页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病已成为发达国家第三大非传染病糖尿病已成为世界范围内的第五大死因与非糖尿病人群相比：死亡率高2-3倍心脑血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢溃疡及截肢高20倍在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。给个人和社会造成了巨大的经济损失。糖尿病的危害第25页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病并发症的分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷感染冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变第26页,共72页，2024年2月25日，星期天皮肤感染第27页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病足第28页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU蛋白尿心梗脑卒中第29页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病动物实验第30页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病动物模型—化学试剂诱发四氧嘧啶（alloxan）

1.t1/2为1min，静脉注射速度应快；

2.注射后血糖有3相性变化：2-3h为初期高血糖，经6-12h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24h后为持续高血糖期，产生糖尿病。链脲菌素（streptozotocin，STZ）第31页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病动物模型—自发性糖尿病动物原发性瘦型糖尿病小鼠和原发性BB大鼠：类似于人的1型糖尿病。KK小鼠：必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。Shr/N-cp大鼠：有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并与cp肥胖基因有相关性。类似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellowobese小鼠第32页,共72页，2024年2月25日，星期天遗传性糖尿病动物模型（db小鼠、ob小鼠）第33页,共72页，2024年2月25日，星期天ob小鼠和db小鼠的联体实验第34页,共72页，2024年2月25日，星期天实验方法注意若为刺激胰岛素分泌的降糖药，则不宜选用化学试剂诱发的高血糖动物模型，可用正常动物或自发性糖尿病动物的血清胰岛素测定。糖水解酶抑制剂应进行淀粉或蔗糖等双糖的糖耐量实验第35页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病的治疗第36页,共72页，2024年2月25日，星期天治疗目的

纠正代谢异常消除症状，防治急、慢性并发症

防止长期高血糖引起的胰岛β细胞损伤恢复正常体重及体力,维持正常社会活动第37页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病治疗总策略强调早期、长期、综合、个体化的原则宣传教育自我监测药物治疗体育锻炼饮食治疗第38页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病的药物治疗第39页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病治疗药物研究进展对于1型糖尿病：开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。对于2型糖尿病：治疗应以增加机体对胰岛素的敏感性为主。传统的磺酰脲类和双胍类疗效有限，且无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死。现已有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。第40页,共72页，2024年2月25日，星期天1型糖尿病治疗进展胰腺细胞或组织移植：局限性基因治疗：主要的技术问题重组人胰岛素原C肽：C肽的重要意义胰岛素口服制剂的研究第41页,共72页，2024年2月25日，星期天口服胰岛素制剂的研究进展包肠溶衣制剂加酶抑制剂或保护剂加入吸收促进剂微球与毫微囊脂质体微乳第42页,共72页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病治疗药物研究进展胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂减少碳水化合物吸收的药物醛糖还原酶抑制剂其它第43页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素分泌促进剂磺酰脲类：格列美脲，优降糖，糖适平非磺酰脲类：作用机制与磺酰脲类相似，但对β细胞的结合部位不同。瑞格列奈、那格列奈胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：百泌达（艾塞那肽、exenatide）注射剂。肠源性激素，前胰高血糖素原的片段。第44页,共72页，2024年2月25日，星期天β细胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲类+-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜电位↑胰岛素第45页,共72页，2024年2月25日，星期天磺酰脲类要求患者有至少30%有功能的胰岛β细胞组织；小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人；单纯饮食治疗不能控制的轻、中度2型糖尿病；与胰岛素合用可增加胰岛素的疗效；主要副作用为低血糖，少见皮肤过敏、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能损伤等。第46页,共72页，2024年2月25日，星期天胰高血糖素样肽-1（GLP-1）第47页,共72页，2024年2月25日，星期天减少碳水化合物吸收的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇可作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素：普兰林肽（pramlintide）迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗１型糖尿病的药物。可用作１型和２型糖尿病的辅助治疗，可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。

减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。第48页,共72页，2024年2月25日，星期天胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类：曲格列酮罗格列酮吡格列酮双胍类口服降糖药：二甲双胍β3肾上腺素能受体激动剂：BRL-35135ABAT-243脂肪酸代谢干扰剂：依托莫司SDZ-FOX-988胰高血糖素受体阻断剂：CP-99,711NCC92-1687均处于临床前研究阶段。第49页,共72页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类作用机制未明，有人认为与该类药物可以抑制脂肪源性TNF-α的产生有关；其作用的受体为PPAR-γ，可促进脂肪的增生分化但不改变整体脂肪含量，促进内脏脂肪向皮下转移，从而改善胰岛素抵抗及脂质代谢。曲格列酮因其肝毒性已被很多国家停用；罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。第50页,共72页，2024年2月25日，星期天双胍类抑制肝脏糖异生，促进外周组织对Glu的摄取和利用；对有无胰岛β细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无；尤其适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者；还可降低血浆LDL-C和VLDL-C水平，可用来治疗动脉粥样硬化；促进无氧糖酵解、易诱发乳酸性酸中毒。第51页,共72页，2024年2月25日，星期天β3肾上腺素能受体激动剂明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。对动物模型效果肯定，但临床作用不确定，且可引起肌颤等副作用。第52页,共72页，2024年2月25日，星期天脂肪酸代谢干扰剂FFA通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加剧可抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，从而使血糖升高。该类药物为肉碱脂酰转移酶（CPT）抑制剂，可减少长链脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖异生，降低血糖。第53页,共72页，2024年2月25日，星期天醛糖还原酶抑制剂托瑞司他、倚帕司他SNK-860、zenarestat、zopolrestat主要用于糖尿病并发的外周神经系统病变该类许多药物体外试验活性很好，动物实验有效，但临床研究中往往缺乏活性。第54页,共72页，2024年2月25日，星期天其它iNOS抑制剂：氨基胍阻止IL-1诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍；IGF-1（胰岛素样生长因子-1）腺苷A1受体激动剂：SDZ-WAG-914抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性；胰岛素降解抑制剂：氯喹减少胰岛素的代偿性分泌，并改善IR；第55页,共72页，2024年2月25日，星期天其它ACEI：卡托普利，治疗1型糖尿病引起的肾病；α-受体阻断剂：扩血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用；二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂：西他列汀(sitagliptin)TNF-α拮抗剂减肥药物：西布曲明、奥利司他等。第56页,共72页，2024年2月25日，星期天Theend第57页,共72页，2024年2月25日，星期天

糖尿病时除糖代谢异常外，还有蛋白质和脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/dl)→尿糖阳性→渗透性利尿→多尿、多饮。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏无力、体重减轻，为补偿损失的糖份，维持机体活动，患者常易饥、多食→消瘦、多食。第58页,共72页，2024年2月25日，星期天1型糖尿病1、免疫介导糖尿病：由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。标志有：胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、酪氨酸磷酸酶自身抗体。这些患者容易伴发其他类型的自身免疫病。2、特发型糖尿病：该型患者有1型糖尿病的表现而无明显的病因学发现，呈现不同程度的胰岛素缺乏，频发酮症酸中毒，但始终没有自身免疫反应的证据。该类患者很少，主要来自非洲或亚洲的某些种族。第59页,共72页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的患者，这些患者在疾病的初期或甚至终身，其生存不需要依赖胰岛素治疗。病因学未完全明了，但患者不发生胰岛B细胞的自身免疫性损伤，多数患者为肥胖者，有些虽以传统方法衡量不能定义为肥胖，但可能存在脂肪的分布异常。很少发生自发性酮症酸中毒，但应激可诱发。由于高血糖发展缓慢，多年未能诊断为糖尿病，但有发生血管病变的危险性，这些患者血浆胰岛素水平正常或升高。通过减重或药物治疗可改善胰岛素抵抗，但很少能恢复到正常。IR和胰岛素分泌异常（包括两者的相互作用）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。第60页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病酮症酸中毒1型糖尿病患者有自发酮症酸中毒倾向，2型患者在一定诱因下也可发生。酸中毒：糖尿病代谢紊乱加重时，脂肪分解加速，大量脂肪酸经β氧化产生大量乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮（烂苹果味），三者统称为酮体。当酮体生成量超过肝外组织的氧化能力时，出现酮血症和酮尿。乙酰乙酸和β-羟丁酸均为较强的有机酸，大量消耗体内储备碱，发生代谢性酸中毒。严重失水、电解质平衡紊乱、携氧系统紊乱、周围循环衰竭、肾功能衰竭、中枢神经功能障碍等。第61页,共72页，2024年2月25日，星期天各种感染高血糖→组织糖↑→G+菌生长↑。抵抗力下降（WBC吞噬运动下降）→感染

1.皮肤疖、痈，有时可引起败血症或脓毒血症

2.肺结核、肺炎

3.肾盂肾炎、膀胱炎

4.足和手轻度损伤→感染、坏死第62页,共72页，2024年2月25日，星期天大血管并发症主A、冠A、脑A、肾A、肢体A代谢紊乱→高血脂、高血糖、高凝状态→动脉硬化表现：冠心病，病理范围广，症状重，死亡率高脑血管意外高血压足部A栓塞→干性坏疸是近代糖尿病主要死因，约占75%。第63页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病大血管并发症的危险因素心脑血管病动脉粥样硬化家族史吸烟中心性肥胖高胰岛素血症胰岛素抵抗

血脂异常

高血压病第64页,共72页，2024年2月25日，星期天糖尿病大血管病变的预防措施严格控制血糖

严格控制血压非药物和/或药物治疗纠正血脂紊乱控制体重戒烟适当服用抗凝剂，如抗血小板聚集剂第65页,共72页，2024年2月25日，星期天微血管并发症—糖尿病肾病

临床特点：持续的蛋白尿或白蛋白尿、肾功能下降和BP↑分5期：初期：高灌注、高滤过、高球内压；基底膜增厚期：间歇性微量白蛋白尿；早期肾病期：持续性微量白蛋白尿（20~200μg/min）；临床肾病期：尿白蛋白>200μg/min（尿蛋白>0.5g/24h），肾功能逐渐减退；尿毒症期：肾衰(美国25％)第66页,共72页，2024年2月25日，星期天微血管并发症—糖尿病视网膜病变失明原因：主要有黄斑病变、增殖性视网膜病变及白内障。分2类6级：背景性微血管瘤硬性渗出软性渗出增殖性新生血管形成，玻璃体出血机化物增生视网膜脱离，失明第67页,共72页，2024年2月25日，星期天微血管并发症—神经病变

主要由微血管病变和山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多等所致，病变部位以周围神经病为最常见：

感觉神经——肢端感觉异常（慢性、隐匿性、对称性、下肢比上肢严重，呈手套或袜套样分布，伴麻木、针刺、