磺胺类药物及抗菌增效剂

关于磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物开创了化学治疗的新纪元

–使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制

从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间

–抗代谢学说作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径第2页,共26页，2024年2月25日，星期天从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的

–利尿药

–降血糖药氢氯噻嗪格列齐特第3页,共26页，2024年2月25日，星期天磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺第4页,共26页，2024年2月25日，星期天发现1932年Domagk发现百浪多息第5页,共26页，2024年2月25日，星期天第6页,共26页，2024年2月25日，星期天发现——基本结构推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用

1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用。2.无论是百浪多息还是水溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内显效。3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺。第7页,共26页，2024年2月25日，星期天发现-磺胺的飞速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物

有20余种在临床上使用

–磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等

–由于磺胺嘧啶在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，

使其在临床上占有一席之地。

第8页,共26页，2024年2月25日，星期天建立磺胺类药物的作用机制

1.磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗

2.干扰了细菌的酶系统对PABA利用a.对氨基苯甲酸（PABA）是体内合成叶酸的原料b.叶酸为微生物生长中必要物质c.构成人体内叶酸辅酶的基本原料第9页,共26页，2024年2月25日，星期天第10页,共26页，2024年2月25日，星期天竞争性拮抗对氨基苯甲酸磺胺第11页,共26页，2024年2月25日，星期天代谢拮抗理论1.设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，2.使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，3.导致致死合成，从而影响细胞的生长。4.抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理。第12页,共26页，2024年2月25日，星期天理化性质——酸碱性1.磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀2.稀盐酸、强碱中溶解第13页,共26页，2024年2月25日，星期天同类药物磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌第14页,共26页，2024年2月25日，星期天磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用——复方新诺明第15页,共26页，2024年2月25日，星期天构效关系第16页,共26页，2024年2月25日，星期天分类——作用时间短效磺胺——磺胺异恶唑中效磺胺——磺胺嘧啶长效磺胺——磺胺地托辛第17页,共26页，2024年2月25日，星期天分类——作用部位全身感染用磺胺——磺胺甲基异恶唑

肠道磺胺——酞磺胺噻唑外用磺胺——磺胺醋酰钠第18页,共26页，2024年2月25日，星期天抗菌增效剂——甲氧苄啶5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺

第19页,共26页，2024年2月25日，星期天发现在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药

对G+和G-具有广泛的抑制作用

第20页,共26页，2024年2月25日，星期天作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶

–使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻

–影响辅酶F的形成

–从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制第21页,共26页，2024年2月25日，星期天增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断

从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，

–P1*P2=0.1*0.1=0.01

使对细菌的耐药性减少第22页,共26页，2024年2月25日，星期天代谢口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液

–在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度

–在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2–可通过胎盘和进入乳汁

T1/2为8~12小时本品10~20%的药量在肝中代谢大部分以原药由尿中排泄第23页,共26页，2024年2月25日，星期天应用甲氧苄啶常与磺胺甲恶唑或磺胺嘧啶合用

–治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等

–对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林

–也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治

第24页,共26页，2024年2月25日，星期天选择性甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异

–对人和动物的要比对微生