抗菌药概述及内酰胺类影像

关于抗菌药概述及内酰胺类影像常用术语抗菌药（antibacterialagents）：能抑制或杀灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素（antibiotics）：由各种微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。分天然的和人工半合成品抑菌药（bacteriostaticdrugs）：抑制病原菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。第2页,共57页，2024年2月25日，星期天杀菌药（bactericidaldrugs）：杀灭病原菌的药物。抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药的抗菌范围。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度(MIC)：体外抑制病原菌生长的最低药物浓度。第3页,共57页，2024年2月25日，星期天最低杀菌浓度（MBC）：体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度。化疗指数（chemotherapeuticindex）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)：细菌与抗菌药短暂接触，抗菌药浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间表示。第4页,共57页，2024年2月25日，星期天机体药物病原体耐药性致病作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应机体、药物及病原体的相互作用攻击病原体机体—化疗药物—病原体三者相互关系：

第5页,共57页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.影响叶酸代谢5.影响核酸代谢第6页,共57页，2024年2月25日，星期天第7页,共57页，2024年2月25日，星期天细菌对抗菌药物的耐药性细菌耐药性产生机制1.产生灭活酶2.改变靶位结构3.改变代谢途径4.降低细菌胞浆膜通透性5.细菌对抗菌药物的泵出作用（主动流出系统）第8页,共57页，2024年2月25日，星期天避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药第9页,共57页，2024年2月25日，星期天抗菌药物合理应用原则第10页,共57页，2024年2月25日，星期天应用原则病原菌的确认诊断按适应症选药根据药效学和药动学相结合原则选药抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用第11页,共57页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的联合应用

联合用药结果：无关：联合应用≤较强的单一药物作用相加：联合应用=各药作用之和增强（协同）：联合应用>各药作用之和拮抗：联合应用——无效或疗效减弱第12页,共57页，2024年2月25日，星期天I（繁殖期杀菌剂）、II

（静止期杀菌剂）、III（快速抑菌剂）、IV

（慢效抑菌药）I+II协同I+III

拮抗I+IV

无关或相加II+IV

相加II+III

相加或协同第13页,共57页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺类抗生素

(β-lactamantibiotics)

一类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素

包括：青霉素类6-APA(六氨基青霉烷酸)头孢菌素类7-ACA（七氨基头孢烷酸）非典型β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂第14页,共57页，2024年2月25日，星期天

substituentsR

Nucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA)6-氨基青霉烷酸AB第15页,共57页，2024年2月25日，星期天抗菌作用机制及细菌耐药性第16页,共57页，2024年2月25日，星期天抗菌机制作用靶点：

黏肽合成酶——青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs分类：

1.大分子量2.小分子量与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需第17页,共57页，2024年2月25日，星期天第18页,共57页，2024年2月25日，星期天

抗菌机制与细菌PBPs结合，抑制细菌粘肽合成酶活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化第19页,共57页，2024年2月25日，星期天Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽第20页,共57页，2024年2月25日，星期天作用特点对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，对急性、严重感染疗效好选择性杀菌青霉素对G+菌效果好，对G-b几乎无效

——窄谱第21页,共57页，2024年2月25日，星期天影响抗菌作用因素药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障)难易药物对ß-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性药物与PBPs亲和力

第22页,共57页，2024年2月25日，星期天耐药机制产生水解酶

窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环

-内酰胺类

——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生牵制机制（trappingmechanism):改变靶位结构降低外膜通透性自溶酶缺乏加强主动流出系统第23页,共57页，2024年2月25日，星期天青霉素类抗生素（penicillins)第24页,共57页，2024年2月25日，星期天AtalebyA.FlemingHetookasampleofthemoldfromthecontaminatedplate.Hefoundthatitwasfromthepenicilliumfamily,laterspecifiedasPenicilliumnotatum.Flemingpresentedhisfindingsin1929,buttheyraisedlittleinterest.HepublishedareportonpenicillinanditspotentialusesintheBritishJournalofExperimentalPathology.Forlectureonly,BCYang第25页,共57页，2024年2月25日，星期天ThankstoworkbyAlexanderFleming(1881-1955),HowardFlorey(1898-1968)andErnstChain(1906-1979),penicillinwasfirstproducedonalargescaleforhumanusein1943.Atthistime,thedevelopmentofapillthatcouldreliablykillbacteriawasaremarkabledevelopmentandmanylivesweresavedduringWorldWarIIbecausethismedicationwasavailable.E.ChainH.FloreyA.FlemingForlectureonly,BCYang第26页,共57页，2024年2月25日，星期天/nsu/021028/021028-2.htmlInspiredbymusicologists'useoffragmentedscorestocompletetheunfinishedworksofgreatcomposers,aBritishresearcherhaspiecedtogetherAlexanderFleming'slaboratoryscribblingstorecreateapaperthathesaysrestoresthereputationofthemuch-maligneddiscovererofpenicillin.Forlectureonly,BCYang第27页,共57页，2024年2月25日，星期天链球菌青霉素第28页,共57页，2024年2月25日，星期天1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA第29页,共57页，2024年2月25日，星期天分类天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素V

耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林,哌拉西林主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林第30页,共57页，2024年2月25日，星期天㈠天然青霉素青霉素G（penicillinG），又称苄青霉素【特点】1.有机酸，难溶于水，常制成钠盐/钾盐粉剂，但水溶液在室温中不稳定，易分解失效，生成抗原性产物，临用时配制。2.优点：杀菌剂、作用强、毒性低、价廉。3.缺点：不耐酸，不耐酶、耐药现象普遍抗菌谱窄、引起过敏反应第31页,共57页，2024年2月25日，星期天杀菌作用特点：1.对G+菌作用强，对G-b菌作用弱。

G+菌细胞壁含粘肽多，渗透压高；

G-b菌少，低，且具青霉素不易透过的脂蛋白外膜。2.对繁殖期细菌有作用，静止期则否。3.对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。第32页,共57页，2024年2月25日，星期天【抗菌谱与临床应用】

抗菌作用强，为杀菌药，为以下感染的首选药。

G+球菌、

杆菌

G-球菌螺旋体放线菌

第33页,共57页，2024年2月25日，星期天G+球菌：溶血性链球菌——急性扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症草绿色链球菌——细菌性心内膜炎（特大剂量）肺炎球菌——大叶性肺炎、败血症、脑膜炎、支气管炎、支气管肺炎敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——化脓性感染、败血症（仅对金葡菌有效）但对肠球菌作用差第34页,共57页，2024年2月25日，星期天G+杆菌：白喉杆菌——白喉炭疽杆菌——炭疽病破伤风杆菌——破伤风产气荚膜杆菌——气性坏疽、败血症——用相应抗毒血清+青霉素首选。

第35页,共57页，2024年2月25日，星期天G-球菌：脑膜炎双球菌——脑膜炎、败血症淋球菌——淋病G-杆菌：百日咳杆菌流感杆菌第36页,共57页，2024年2月25日，星期天螺旋体：梅毒螺旋体——梅毒钩端螺旋体——钩体病

回归热螺旋体——回归热放线菌——引起脓肿、肺部感染等第37页,共57页，2024年2月25日，星期天【体内过程】1.只能注射给药2.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障（在炎症时可透过）3.以原形经尿排泄，90%通过肾小管分泌。4.延长青霉素G的作用时间：

a.与丙磺舒合用，竞争肾小管分泌途径

b.难溶性制剂：普鲁卡因青霉素苄星青霉素（长效西林）第38页,共57页，2024年2月25日，星期天【不良反应】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.过敏反应：药热、皮疹、过敏性休克应询问过敏史，避滥用和局部用药、作皮试，避免饥饿时、用后观察30min，备好急救药品（Adr、GCS），青霉素必须临时配制。3.赫氏反应：治疗螺旋体等感染6-8h后出现4.神经系统症状:剂量过大或静脉给药过快时对大脑皮层产生直接刺激作用。第39页,共57页，2024年2月25日，星期天㈡半合成青霉素1.耐酸青霉素：青霉素V①耐胃酸、可口服②不耐酶、对耐药菌无效③抗菌谱与青霉素G相同④用于预防、各种敏感菌轻度感染第40页,共57页，2024年2月25日，星期天2.耐酶青霉素：甲氧西林＜苯唑西林＜氯唑西林＜氟氯西林＜双氯西林①耐酸、可口服（甲氧西林除外）②耐酶、对产生β-内酰胺酶的耐药金葡菌有强大的杀菌作用③对不产酶的G+菌的作用不及青霉素，对G-菌无作用。④是耐青霉素G的金葡菌感染的首选用药。第41页,共57页，2024年2月25日，星期天3.广谱青霉素：⑴氨基青霉素：氨苄西林阿莫西林（羟氨苄西林）

①耐酸、可口服②不耐酶、对耐药菌无效③对G+菌的作用略逊于青霉素G（对粪链球菌优于青G）；对G-b有较强作用：如伤寒b、副伤寒b、百日咳b、大肠b、痢疾志贺b等，但对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）无效。④用于呼吸道感染、尿路感染、伤寒、副伤寒、脑膜炎（氨苄西林）、幽门螺杆菌感染（阿莫西林）第42页,共57页，2024年2月25日，星期天⑵羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林①对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强②对G+菌的作用不及青霉素G

对G-菌的作用不及氨苄西林③不耐酸、不耐酶④用于铜绿假单胞菌、变形杆菌引起的感染常与氨基糖苷类合用，但应分开注射第43页,共57页，2024年2月25日，星期天⑶酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林、呋苄西林、阿洛西林①在广谱青霉素中抗菌谱最广、抗菌作用最强、对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。②不耐酸、不耐酶。第44页,共57页，2024年2月25日，星期天青霉素类抗生素的比较天然青霉素半合成青霉素耐酶广谱抗绿脓广谱抗G-杆菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(绿脓-)--G-杆菌+++(绿脓+++)+++(绿脓-)用途药物耐PG的金葡菌感染G-杆菌感染绿脓等G-杆菌感染G-杆菌感染PG苯唑西林氨苄西林羧苄西林美西林第45页,共57页，2024年2月25日，星期天二、头孢菌素类抗生素（cephalosporins)第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉

头孢氨苄、头孢羟氨苄第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋辛

头孢克洛第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松头孢他定、头孢哌酮第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗第46页,共57页，2024年2月25日，星期天【共同点】1.除头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛可口服外其余均需注射给药。2.对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素高。3.抗菌作用机制同青霉素类，作用更强。4.抗菌谱比青霉素类广。5.过敏反应比青霉素类少。第47页,共57页，2024年2月25日，星期天四代头孢菌素特点比较G+菌G-菌厌氧菌耐酶肾毒性G+G-一代++++-+++-++二代++++++++++三代四代+++-++++++*

+++*+++++++++++++++--

*对铜绿假单胞菌有效第48页,共57页，2024年2月25日，星期天1.

为杀菌药1)对G+菌：第一、四代>第二代>第三代2)对G-菌：第四、三代>第二代>第一代3)第三、四代有较强抗铜绿假单胞菌作用2.

对β-内酰胺酶的稳定性：第四>三>二>一代G+菌G-菌：第一、四代>第二代>第三代cephalosporins

特点第49页,共57页，2024年2月25日，星期天4.

与青霉素类有部分交叉过敏现象5.

第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重严重耐药菌感染及G-杆菌所致严重感染，第四代用于对第三代耐药的G-杆菌所致严重感染。3.

对肾脏的毒性：第一>二>三>四代cephalosporins

特点第50页,共57页，2024年2月25日，星期天【不良反应】

过敏反应：皮疹、发热、过敏性休克肾毒性：一、二代胃肠反应二重感染：三、四代低凝血酶原症、血小板减少：头孢孟多、头孢哌酮

CNS反应：大剂量

“双硫仑反应”：第51页,共57页，2024年2月25日，星期天三、非典型β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类(carbopenem)——亚胺培南（imipenem,亚胺硫霉素）特点：1.广谱、强效、耐酶、不耐酸

2.易被脱氢肽酶水解失活，合用肽酶抑制剂西司他丁疗效增强临床应用：亚胺培南/