2020年中国晚期乳腺癌规范诊疗指南

2020年中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(最全版)乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国女性新发乳腺癌病例约30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率仅为20%,总体中位生存时间为2~3者的生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。晚期乳腺癌患者治疗方案的选择非常重要，且因为一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，中新，进行认真分析、讨论和总结，对不可手术的局部晚期和复发或转移性乳腺癌诊断、治疗及预后等方面在2018版基础上进行更新，制定《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》(ABCC2020),以供临床医晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性(IV期)乳腺癌。局部晚期乳性乳腺癌以及难以行根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌(IHB、me期)。晚期乳腺癌患者在治疗方案的选择上非常重要，且因为一、二线解救治疗后缺乏标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师所面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存时间为2~3年，不同分子亚型患者的生存时间有所不同。抗人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者的自然病程，并明显延长了患者的生存时间；而三阴性晚期乳腺癌患者，总体预后尚未取得明显改善。另外，对于激素受体(hormonereceptor,HR)阳性的晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、周期蛋白依赖性激酶2020年，在国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会的倡导下，国内从事乳腺癌病理、影像诊断和治疗等方面的专家对国内外晚期乳腺癌治疗的相关研究数据进行了分析、总结和讨论，在2018版基础上制地区可能需要结合晚期乳腺癌的特殊性和每例患者的个体差异，予以多总则年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万，发病率为45.29/10万，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3%~10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%。晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理多学科综合治疗理念的提出是20世纪末肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，临床医师需要为每例患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制定更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措。我国最早的乳腺癌诊疗中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥尤其是针对某些特定转移部位(骨转移、脑转移)的综合治疗还亟待加强。本指南中的一部分建议针对不可手术的局部晚期乳腺癌和复发或转移性乳腺癌均适用，而有一些建议则仅适用于转移性乳腺癌。证据来自至少1项高质量的大型随机、对照证据来自至少1项高质量的大型随机对照临床研究，有临床获益，优先期乳腺癌管理复杂，多学科参与非常重要(包括肿瘤科、放疗科、社会工作者、护师和姑息治疗专家)。(2)患者一旦被诊断为晚期乳腺癌，个体化提供适当的心理关怀、支(3)确诊为晚期乳腺癌后，医护需同患者讨论沟通未来的治疗和护理话时应选择患者易于接受的语言，避免过于专业的术语，同时尊重患者(4)选择治疗方案时，应平衡生存时间和生活质量，考虑患者意愿，尽可能鼓励患者与其亲属一同商讨治疗决定，遵循个体化原则，满足患者需求，充分考虑治疗给晚期患者生活质量带来的影响。(5)应注意晚期乳腺癌患者的治疗费用问题。做出治疗决定时，应综合考虑患者的经济承受能力、生活质量、预期寿命和意愿等多方面因(6)患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，同时也反映出治疗对患者生活质量的影响，因此，应准确收集这些信息并结合其他临床评厌食、恶心和呕吐等症状，患者参与记录症状显得更为重要。(7)关注长期生存者的生活质量，如疼痛、担心治疗引起的不良反应、恐惧肿瘤复发、化疗导致记忆力下降、睡眠不足等。关注患者在家庭护理、基础治疗措施、工作需求和社会融入等方面的需求。(8)指南中纳入国内尚未上市或未获批的治疗药物。肿瘤评估原则诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、血液学检查(如血常规、肝肾功能、血电解质、肿瘤标志物)和影像学检查。若准备进行曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗，还应加入心功能检查(如心脏超声检查)等。影像学检查包括胸部CT、腹部超声(必要时行CT或MRI)、骨检查，以明确诊断。骨转移的疗效评估应以X线或CT为主。对于长期疾病稳定或完全缓解的晚期乳腺癌患者，可以选择每年进行乳房影像学检查，特别是在常用的影像学检查(例如CT和PET-CT)中无法准确评估乳房病变的患者。当需要明确是否复发或判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT。由于目前缺乏高级别证据的支持，不推荐PET-CT作为常规检查。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头颅MRI或CT(首选增强MRI)。无头部相关症状的患者，不推荐常规接受头部影像学检查，包括HER-2阳性和三阴性患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑有脑转移可能时，及时考虑接受头部影像学检查。如果临床上可行，推荐进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。确诊转移后，建议进行至少1次乳腺癌生物学指标的再评估(如HR、HER-2和Ki-肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，在缺少可测量病灶时意义更加重要。晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应同时结合影像学检查明确判断，决定是否需要更改治疗方案。肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据，建议动态观察，1~2个月后再次复查。内分泌治疗的疗效评价间隔时间应该为2~3个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为2~3个周期。对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，如疾病相对惰性、进展缓慢等，可以考虑适当延长评价间隔时间。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像学检晚期乳腺癌治疗的基本原则1.治疗选择应考虑HR和HER-2状态、既往治疗情况(疗效、不良反状态、月经状况、合并症等因素，在相关靶向药物临床可及的情况下建程序性状态以指导治疗，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和(或)症状的需求以及患者的2.当原发灶和转移灶病理或分子检测结果不一致时，只要有1次HR和(或)HER-2阳性(荧光原位杂交阳性),就可以推荐相应的内分泌治疗和(或)抗HER-2治疗。4.对于初诊的IV期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论，统治疗有效的情况下，局部手术有获益趋势的部分患者或因溃疡出血等而几项小规模前瞻性临床试验的结论并不一致，最终结果还有待高质量疗的重要手段，应重视放疗在晚期乳腺癌局部治疗中的作用。5.相对局限的局部复发晚期乳腺癌应尽可能选择局部根治性治疗，包括乳腺切除术、再次保乳术，术后根据复发情况、既往放疗剂量和部位考虑是否局部放疗。达到根治性治疗的患者应积极开展全体方案在结合既往治疗史的基础上可参考辅助或新辅助治疗策略。无法的基础上，对于急需缓解症状或解除并发症的患者，可联合采用局部冶四不可手术局部晚期乳腺癌的治疗约20%的乳腺癌在首诊时为非远处转移性局部晚期乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分HB(T3NOMO)、HIA期原发性乳腺癌和难以行根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的EB、IHC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌(MB、me期)。HER-2、Ki-67、PD-L1]表达尽可能检测PI3K、BRCA等突变情况以协助制定治疗方案。局部晚期乳腺癌存在高转移风险，开始全身治疗声或MR)、胸腹部影像学检查、骨扫描，也可选择行PET-CK2.有条件的医院推荐多学科综合治疗(全身治疗、手术、放疗)。其中，全身治疗应为初始治疗。对于局部晚期可能转化为根治性手术的患者，应积极采用新辅助治疗策美坦新偶联物的辅助治疗至1年。(2)对于Luminal型局部晚期乳腺癌，新辅助治疗优选含蒽环和(或)(3)对于三阴性局部晚期乳腺癌新辅助治疗，优选蒽坏类、紫杉类为基础的方案。在特殊情况下，部分患者可联合钳类、贝伐珠单抗或帕博利经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳3.不可手术的局部晚期乳腺癌经过全身治疗后，多数可转变为可手术的乳腺癌。对于大多数无法行保乳术和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式。若全身治疗或局部放疗后，局部晚期乳腺癌仍为不可手术，不推荐行姑息性乳房切除，除非手4.对于不可手术的炎性乳腺癌，总体治疗原则与非炎性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗；在全身治疗有效后，推荐行乳腺切除术联合腋的前提下，结合患者意愿，可考虑自体组织皮瓣即刻乳房重建手术。即使在全身治疗获得病理完全缓解的情况下，亦应行局部区域放疗(胸壁和淋巴引流区)。五HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗(一)治疗原则1.对于HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌，不伴合并内脏危象的患者可以优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。肿瘤迅速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的数据有限，应先给予化疗等起效更2.内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是指危重的内脏等疾病情况需快速有效的治疗以控制疾病进展，尤其是指一旦进展后就失去进一步治疗机会的情况。3.晚期乳腺癌患者在选择内分泌治疗药物时，应考虑患者在辅助治疗阶分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2)继发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发转移或一线内分泌治疗二6个月出现疾病进展。4.对于既往疾病晚期阶段内分泌治疗有效的患者(肿瘤出现进展时间或无进展生存时间个月),无论患者是否绝经，后续内分泌治疗仍然有可能控制肿瘤，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续晚期三线内分泌治疗失败通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。在内分泌治疗期间，应每2~3个月评估1次疗效，疾病未进展患者应继续维持原方案治疗。如肿瘤出现进展，应根据病情决定更换新的5.对于首选不适合内分泌治疗或内分泌治疗后疾病迅速进展的患者，可考虑化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持内分泌治疗。这种治疗策略虽然尚未在随机临床试验中进行评价，但在临床实践中被广泛应用，6.目前，没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的7.由于HR检测存在假阴性，专家组认为，具有肿瘤进展缓慢、无复腺癌患者可尝试给予内分泌治疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也特别指出，对于这部分患者也可给予内分泌治疗。9.化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用芳香化酶抑制剂时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例较年长的患者(二)治疗方案1.绝经前乳腺癌患者复发转移后，大多数专家认为应该先进行卵巢功能抑制(戈舍瑞林或亮丙瑞林)或手术切除，再参考绝经后患者治疗选物、通过盆腔放疗进行卵巢消融(卵巢消融失败率高，并不总是有效因此不是优选治疗)。如果促性腺激素释放激素类似物用于绝经前患者，应该持续给药，以持续抑制卵巢功能。因为对于绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗缓解的患者需要长期进行卵巢功能抑制，选择一种方法是否优于其他方法，需平衡患者保留生育能力的意愿、长期每月注射的依从对于不愿行卵巢功能抑制或双侧卵巢切除的绝经前复发转移患者，在排除选择性雌激素受体调节剂耐药的情况下，可考虑他莫昔芬或托瑞米芬(1)—线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗抑制剂能通过抑制细胞周期素D1与CDK4/6激酶的结合，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从逆转内分泌耐药的作用。PALOMA-2研究中比较了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂和芳香化酶抑制剂单药的疗效，结果显示，与单药组患者的无间(27.6个月)明显延长，且不良反应可耐受，患者的生活质量与单独内分泌治疗相似。MONALEESA-3和MO3显示，同安慰剂联合芳香化酶抑制剂相比，另一种CDK4/6抑制剂(28.18和14.76个月，HR为0.54)。此外，一项哌柏西利联合来曲哩对照来曲呼的真实世界Flatiron研究也证实，联合治疗可以显著提高总生存时间(未到达和38.1个月)。CDK4/6抑制剂哌柏西利已在国内获尚未在中国获批。用，可选用单药芳香化酶抑制剂(IB),既往未接受内分泌治疗的患者可选用氟维司群(IB)治疗，也可选用氟维司群联合阿那曲哩治疗。对于经济条件受限的地区和患者，根据患者既往治疗情况以及目前的疾病状态，也可酌情考虑使用他莫昔芬或托瑞米芬。(2)二线和后线治疗推荐。根据近年晚期乳腺癌靶向治疗的进展和药CDK4/6抑制剂治疗者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂(IA)。如既往未接受氟维司群治疗，也可以选择氟维司群(IB)。其他治疗选择有依维莫司联合芳香化酶抑制剂(IB)、依维莫司联合他莫昔芬、依维莫司联合氟维司群、西达茏胺联合依西美坦、他莫昔芬、托瑞米芬、芳香化酶抑制剂、孕激素类药物等安全性和经济因素，西罗莫司代替依维莫司也是一个选择。西达苯胺联合依西美坦已在中国获批该适应证。如PALOMA-3研究中比较了哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单药的疗效，结果显示，哌柏西利联合组患者的无进展生存时间(9.5个月)优于(分别为34.9和28.0个月),不良反应可耐受，且明显改善整体生活质量并延长至疼痛时间。基于以上结果，哌柏西利联合氟维司群可作为二线和后线治疗方案。此外，MONARCH2研究评估了Abemaciclib联氟维司群对比氟维司群联合安慰剂治疗既往内分泌治疗后进展患者的疗治疗组可显著延长患者的总生存时间(分别为46.7抑制剂联合内分泌治疗可以显著提高客观缓解率，并改善无进展生存时间和总生存时间，且总生存时间改善不受治疗线数、患者年龄、月经状态、内分泌治疗敏感性以及脏器受侵的影响。从而指导临床医师更容易活有关。有关乳腺癌内分泌治疗耐药后的靶向治疗选择，m期随机对照临床研究BOLERO-2证实，对非當体类芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，依维莫司联合依西美坦组患者的无进展生存时间(分别为11和4.1个月)明显延长，但联合组患者的不良反应发生率较高，应根据病情，权衡治疗可能取得的疗效和药物的不良反应、药物的可及性及患者的意愿等因素来决定治疗的选择。依维莫司也可与他莫昔芬或氟维司群联合使用。一项回顾性研究表明，对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，西罗莫司联合内分泌治疗的中位无进展生存时间同依维莫司联合内分泌治疗相似(分别为4.9和5.5个月；HR=1.56,P二0.142),提示西罗莫司代替依维莫司也ACE研究显示，同安慰剂联合依西美坦相比，西达苯胺联合依西美坦可延长患者的中位无进展生存时间(分别为7.4和3.8个PIK3CA突变的HR阳性HER-2阴性患者(无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗),同单纯氟维司群治疗相比，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著延长患者的无进展生存时间(11和5.7个月),但该药不良反应较大，总生存获益尚不明确。Alpelisib已被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于相关适应证，目前该药物尚未在中国上市。(一)治疗原则1.复发转移性乳腺癌患者应尽量再次检测HER-2,以明确HER-2状态。对病情发展不符合原发灶HER-2状态特点的患者，更应重新检测HER-2状态，尤其是转移灶的HER-2状态。阳性(免疫组化+++或++且荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增)的晚期乳腺癌患者，除非患者存在禁忌证，都应尽早3.新辅助或辅助治疗使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，仍应接受抗HER-2治疗。对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间「2个月的患者，可推荐选用二线抗HER-2方案治疗；而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间>12个月的患者，首选曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗作为一线治疗方案；若帕妥珠单抗不可及，可考虑曲妥珠单抗联合化疗。5.对于HER-2阳性HR阳性的晚期乳腺癌患者中可以耐受化疗的患可使HER-2阳性且HR阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存时间延长，部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可以考虑抗HER-2治疗联合芳香化酶抑制剂治疗，绝经前患者同时进行卵巢功能抑制。泌治疗，可选用抗HER-2双重阻滞(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼),若双靶治疗不可及，可选用单靶(曲妥珠单抗或拉帕替尼)联合内分泌治疗。因为与单纯内分泌治疗比较，联合治疗可延长患者的无进展生存时间。这种方案目前正在与化疗+抗HER-2治疗直接对比。对(二)治疗方案1.HER-2阳性晚期乳腺癌，无论既往是否接受抗HER-2治疗，一线均应尽早开始抗HER-2治疗。应考虑既往治疗、联合用药的不良反应，根据不同患者的情况选择不同的联合治疗方案。(1)—线抗HER-2治疗方案首选曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物(IA),也可联合其他化疗药物(UA),如卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。CLEOPATRA研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗，可进一步延长患者的无进展生存时间和总生存时间，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组中位总生存时间为57.1个月，相比曲妥珠单抗单靶组提高16.3个月。针对中国患者的Puffin研究也提可以延长患者的无进展生存时间。基于上述研究，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛在中国获批，用于尚未接受抗HER-2治疗或化疗的(2)辅助治疗未使用过曲妥珠单抗，或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER-2阳性晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优时，可考虑曲妥珠单抗联合化疗(IB),特别是一线治疗未使用过曲妥珠单抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性均优于拉帕替尼联合化疗。曲妥珠单抗联合紫杉类药物的肿瘤缓解率可达50%~60%,生存时间明显延长。除了紫杉类药物，曲妥珠单抗与其他单药化疗类等，联合节拍化疗也是合理的方案。除曲妥珠单抗外，毗咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究显示，既往未接受过曲妥珠单抗治疗患者的亚组人群中，毗咯替尼组较拉帕替尼组的无进展生存时间延长了12.5个月(18.1和5.6个月)。基于该研究，毗咯替尼联合卡培他滨在中国获批用于既往接受或未接受过毗咯替尼联合卡培他滨也可作为一线抗HER-2可选方案。但本结果仅从珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER-2阳性、未经过系统治疗的复发或转移乳腺癌的随机对照研究，以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者中使用。一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗的方条O决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受的不良反应，抗HER-2治疗可持续使用至疾病进展。HR阳性且HER-2阳性的患者应用抗HER-2治疗联合化疗有效后，可以考虑抗HER-2联合内分泌治疗作为维持治疗。如治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再(1)毗咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗失败后的治疗方案(IA)。毗咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗经治患者的中位无进展生存时间(分别为12.5和6.8个月)。(2)也可选曲妥珠单抗-美坦新偶联物(IA)治疗。其他二线治疗方案，专家意见认为，可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物；拉帕替尼联合卡培他滨(IB)和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向(口B)都是可既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的无进展生存时间获益疗既往经过二线及以上抗HER-2治疗的晚期患者，可以显著延长无进展生存时间、缓解持续时间和症状性中枢神经系统转移所需的干预时间，提高临床获益率，但总生存时间并无显著获益。基于该研究，2020年2月FDA批准来那替尼联合卡培他滨用于相应适应证，但该疗法尚未在中珠单抗和卡培他滨的疗效优于安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨，为7.8和5.6个月)和总生存时间(分别为21.9和17.4个月)上均HER-2阳性晚期乳腺癌适应证于2020年4月17日得到FDA批准，但尚未在中国获批上市。一种新型偶联药物DS-8201(TrastuzumabDeruxtecan)在晚期HER-2阳性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的疗客观缓解率达到60.9%,中位无进展生存时间达到16.4个月，中位总生于曲妥珠单抗联合化疗，提示该疗法可能成为HR阳性且HER-2阳性患者的治疗选择。在免疫治疗方面，KATE2研究证实，对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗一美坦新偶联物对比安慰剂联合曲妥珠单抗一美坦新偶联物，组中，曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合阿替利珠单抗组患者的无进展生存时间为8.6个月，而曲妥珠单抗-美坦新偶联物联合安慰剂组为4.1个月。在第2次总生存时间分析中，虽然两组的中位总生存时间未达到，但两组生存曲线在1年后出现分离。七三阴性晚期乳腺癌的治疗用不同或特定的治疗方案，针对于HER-2阴性乳腺癌的化疗方案均可1.我国研究者的Ⅱ期、皿期临床试验结果表明，顺钳联合多西他赛、顺钳联合吉西他滨的方案优于非钳类两药联合方案。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含钳两药联合方案用于三阴性晚期乳腺癌患(无论BRCA状态),卡钳与多西他赛比较，显示出相似的疗效和更佳3.对于常规治疗失败的雄激素受体(androgenreceptor,AR)阳性的三阴性晚期乳腺癌患者，恩杂鲁胺有一定的疗效，相关的m期临床试验正三阴性乳腺癌患者，与安慰剂联合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著延长患者的无进展生存时间(分别为7.5和5个月)和总生存时间(分别为25和18个月)。基于阳性(联合阳性分数>10)的患者，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的无进展生存时间优于单纯化疗组(9.7和5.6个月)。此外，一项评估帕博利珠单抗联合尼拉帕利治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究证实，联合治疗有潜在抗肿瘤活性，尤其是对于合并BRCA突变的患者。但是针对二线及以上患者的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠单抗单药疗效并不优于化疗。多项免疫检查点抑制剂单药或联合治疗三阴性乳腺癌的研究也正在进行中。目前，中国尚无免疫检查点抑制剂获批晚期三阴性乳腺癌的适应证。同时不同临床试验中定义的免疫型(IM型)三阴性乳腺癌的免疫检测方法抗体偶联药物Jrop-2是一种在许多实体肿瘤中表达的细胞表面蛋白。govitecan-hziy单药治疗二线以上的转移性三阴乳腺癌的客观缓解率达33.3%(95%Cl为24.6%-43.1%),中位缓解持续时间达7.7个月(95%hziy已经获得FDA加速批准。在确认性D了无进展生存时间的主要终点。该药正在国内上市的临床试验中。6.在化疗方案基础上加用贝伐珠单抗可改善转移性乳腺癌患者的无进贝伐珠单抗不推荐常规用于转移性乳腺癌患者。但对于多药耐药的化疗联合贝伐珠单抗可能为患者带来一定的治疗获益，三阴性乳腺癌患者在治疗药物有限的情况下，可选择化疗联合贝伐珠单抗。(一)治疗原则1.检测的基因应取决于个人和家族史，但目前只有胚系BRCA1/2基因突变具有临床应用和治疗价值，故在有靶向治疗选择的情况下应尽可能2.体细胞BRCA1/2基因突变对乳腺肿瘤的治疗意义有待于进一步研究，不推荐常规用于临床实践。(二)治疗方案聚腺苜二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂奥拉帕利是BRCA胚系突变的既往接受过化疗的三阴性或(IB),因为针对既往使用蒽环类联合或不联合紫杉类药物[辅助治疗和(或)转移治疗]及钳类药物敏感的患者，奥拉帕利皿期临床研究证实，耐受；在整体治疗人群中，未显示总生存获益(使用和未使用者的中位总生存时间分别为19.3和17.1个月),但对于未接受化疗的患者，奥拉帕利治疗患者的中位生存时间(22.6个月)长于化疗患者(14.7个月)。奥拉帕利目前在我国未批准治疗晚期乳腺癌适应证。Talazo传获得)BRCA1/2突变阳性乳腺癌患者，与标准化疗方案(单药治疗：延长无进展生存时间(分别为8.6和5.6个月),提高24周时的总缓解率(分别为62.6%和27.2%)和临床获益率(分别为68.6%和36.1%),至健康恶化时间显著延迟(分别为24.3和6.3个月)。Talazoparib化疗耐受性良好，为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP晚期乳腺癌患者获益，BROCADE3研究的结果可以显著延长患者的无进展生存时间(分别为14.5和12.6个月)。且免疫检查点抑制剂联合PARP抑制抑制剂联合钳类的最佳治疗方法(联用或序贯)以及PARP抑制剂在经循证数据之前，建议在内脏危象或疾病进展迅速时初始治疗选择以钳类九癌靶向联合化疗仍然是重要治疗手段，三阴性乳腺癌化疗仍是不可或缺的治疗手段，即使联合免疫或者靶向治疗药物。联合化疗通常起效快，作用强，适合肿瘤生长较快，肿瘤负荷较大或广泛内脏转移的患者，但是常常伴有明显的不良反应，可能影响患者的生生活质量和生存时间。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化(一)化疗原则时间较短(<2年);肿瘤发展较快，症状明显；广泛内脏转移；ER3.对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展的耐受性较好的患者，优选联合化疗。4.方案选择应参考既往辅助化疗用药，无瘤间歇期，结合患者的身体和经济条件等因素综合考量。既往未使用过化疗者(包括辅助化疗),首选蒽环类和(或)紫杉类药物为基础的方案。蒽坏类治疗失败或接近达复发时间>1年者，可以再次使用紫杉类，在其他药物的选择中，优选6.联合化疗有效之后的单药维持治疗可根据患者的不良反应和耐受情况，选用原联合方案中的1个药物进行维持，优先考虑选择使用方便、7.节拍化疗对于不需要达到肿瘤快速缓解的患者是一种良好的治疗选择，该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、8.HR阳性乳腺癌患者化疗有效之后，采用化疗或内分泌土靶向治疗维10.对于晚期三阴性乳腺癌患者，化疗参考本指南三阴性晚期乳腺癌的11.—线化疗进展后，可根据患者的耐受性、病变范围、既往治疗的疗效和不良反应，个体化地选择无交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效、疾病控制时间较长的药物，后线治疗仍然可以考虑再次应用。12.对多程化疗失败的患者无标准治疗，鼓励患者参加新药临床试验或(二)常用化疗方案具体使用剂量可参考《乳腺癌合理用药指南》。2·联合化疗方案(1)常用联合方案：ET方案(表柔比星+多西他赛)、EC方案(表柔TX方案(多西他赛+卡培他滨)、GT方案(吉西他滨+紫杉醇或多西他赛)、GC方案(吉西他滨+卡钳或顺钳)、艾立布林AC方案(多柔比星+坏近年来，晚期乳腺癌化疗药物研究新进展有非紫杉类微管蛋白抑制剂艾立布林和埃博霉素类似物UTD1。中国DI期304研究亚组分析结果显示，既往接受化疗次数<2次的患者，艾立布林组无进展生存时间优于长春瑞滨组(分别为2.9和2.7个月，HR为0.69);HER-2阳性乳腺癌患者，艾立布林组无进展生存时间优于长春瑞滨组(分别为2.8和2.7个月，HR为0.76)。艾立布林已在中国获批用于相关适应证。UTD1是一个基因工程合成的埃博霉素类似物，在中国人群m期研究结存时间(分别为8.44和4.27个月，HR为0.46);意向性人群评估总生存时间延长4个月。目前UTD1治疗中国晚期乳腺癌适应证还未获得批十转移病灶管理(一)骨转移对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位，可考虑把排除骨转移时行ECT等检查，对于脊柱骨受累患者，优先推荐MRI,以了解是否血症等临床表现，应进一步检查排除骨转移病变，主要依据影像学检1.晚期乳腺癌合并骨转移比例较高，故提升骨转移患者的疗效显得尤为重要。骨转移患者中最常见的亚型是HR阳性HER-2阴性乳腺癌，约剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗可使患者显著获益，无进展生存时间达36.2个月。2.乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是恢复功能、控制肿瘤进展、预3.治疗应以全身治疗为主，骨调节剂(双麟酸盐、地舒单抗)可以预防次，最佳持续时间尚不明确，持续给药1.5～2年能够明显降低SREs的发生率。另有研究结果显示，哩来麟酸3个月1次的使用间隔预防SREs的发生，非劣于每月1次的常规疗程。4.如患者已发生骨转移，推荐尽早在无骨痛等症状时加用双麟酸盐类，5.对于孤立性骨转移，还没有确定骨调节剂的最佳给药时间和持续时6.对骨转移引起持续性或局限性疼痛的患者，需进行影像学评估以确定是否即将出现或实际已出现了病理性骨折。对可能出现或者己经发生长骨骨折的骨转移患者，需要进行矫形评估，后续的治疗选择可考虑先手术固定再做局部放疗。如果没有明确的骨折风险，放疗可作为治疗选7.如怀疑患者出现脊髓受压引起的神经系统症状和体征，应立即作为肿瘤急症进行充分的评估。需要对可能影响的区域以及脊柱邻近区域进行度以及是否再次治疗来决定照射总剂量和分次剂量。椎体和椎旁转移灶在技术条件允许的前提下，可以谨慎选择立体定9.双麟酸盐和地舒单抗治疗均可能引起下颌骨坏死，下颌骨坏死在乳腺癌患者中的发生率为3%。。发生下颌骨坏死的风险因素包括患者基线的舒单抗前应推荐患者进行牙科检查，并且尽可能避免治疗期间进行牙科(二)脑转移约15%的晚期乳腺癌患者可发生中枢神经系统转移，HER-2阳性和三阴性晚期乳腺癌患者脑转移发生率较高，建议对于高危HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者在随访中可以考虑进行头颅MRI检查。三阴性乳腺癌脑转移多发生于病程的早期，由于缺少有效的治疗手段，预后一般较差。相对来说，HER-2阳性晚期乳腺癌患者脑转移多发生较晚，预后相对较好。大多数脑转移患者经过有效的局部治疗和以抗1.脑转移的诊断可依据脑增强MRI,但如需与其他脑肿瘤鉴别诊断，可进行影像引导下活检或开颅活检或切除。脑转移诊断确立后，需要根据患者的一般情况、颅外病灶的控制情况以及脑转移灶的数目和部位，选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上，根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况，选择合理的全身治疗。2.单个脑转移的局部治疗原则：应综合考虑肿瘤的大小、部位及手术(1)手术切除+放疗：与单纯放疗比较，手术切除+放疗可以获得更好的局部控制率、症状控制时间和中位生意的是，手术的生存获益只有在没有颅外转移灶或者颅外病灶治疗有效的患者中才可以体现，合并未控制的其他脏器转移的患者并不适合推荐手术；手术切除+放疗和单纯手术比较也可以提高局部控制率，并降低(2)立体定向放疗(sterotaclticradiosurgery.SRT):包括单次治疗的立体定向放射外科therapy,FSRT),在SRT基础上的全脑放疗并不能改善患者生存。3.转移灶数目为2~3个(或转移灶数目为2~4个)的局部治疗原则：(或最大径<4cm)且预后良好类型的患者，选择方案为SRS或FSRT+全脑放疗。(2)最大径》3cm(或最大径>4cm)并且有症状的病灶，可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗，放疗可与SRT+全脑放疗比较,SRT可以减少因全脑放疗带来的神经认知功能纯SRT对认知功能的保护，因此，临床实践中应结合颅内肿瘤情况、预期生存时间以及患者和家属的治疗意愿做出治疗决策。SRS剂量参考范围为24、18、15Gy,剂量选择主要参考照射肿瘤的体积、单纯SRT还是4.多发脑转移或一般情况差和(或)伴有脑膜转移患者的局部治疗原则：虽然所有的脑转移患者均可以选择全脑放疗作为局部治疗手段，但原则上对于脑转移数目超过4个，或有脑膜累及，或虽然转移灶数目不超过3或4个，但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能状态评分<70分的患者，首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基础上行全脑放疗，全脑放疗剂量选择范围为20～40Gy,分5～20次完成，其中相对常见的分15次完成，40Gy分20次完成。上述不同的剂量和分割方案对患者局部控制率和生存率的影响无明显差别，原则上，情况差的患者更倾向于选择短疗程的治疗。而预后相对较好的患者可以在完整评估颅内病灶距离海马回的最短距离前提下，应根据患者的一般情况和转移灶特点，决定全脑放疗后是否局部加量照射。如果一般情况差或患者及家属拒绝接受全脑放疗，患者也可接受单5.药物治疗：推荐在脑转移的患者中首先遵循原发肿瘤的分子分型而继续抗肿瘤全身治疗，尤其是接受过全脑放疗后的患者。因为血脑屏障的破坏程度更高，从全身治疗中的获益可能更高。在此基础上，可综合考脑转移的概率也呈现持续增多的趋势，如果患者的病程50%的患者发生脑转移。全脑放疗和脑转移瘤对血脑屏障的病理影响，可以有效改善患者的1年生存率。HER-2阳性转移性乳腺癌治疗过程中发生脑转移后，患者仍能从持续的曲妥珠单抗治疗中获得生存获益。有意义，但曲妥珠单抗能够带来更多的生存获益。毗咯替尼可以推迟转移2CLIMB研究表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，同培他滨可以显著延长脑转移患者的无进展生存时间(分别为9.9和4.2个月，HR二0.32,P<0.00001)和总生存时间(分别为18.1和12.0个月，前还未在中国获批晚期乳腺癌适应证。在小体积无症状的脑转移患者中，可以谨慎考虑将拉帕替尼和卡培他滨联合方案作为起始治疗，将放疗作6.特殊