药理胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药

药理胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药第六章胆碱受体激动药cholinoceptoragonistsandAcetylcholinesterase4/9/202424/9/20243拟胆碱药

一、胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）

M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果芸香碱N胆碱受体激动药：烟碱二、胆碱酯酶抑制药（/抗胆碱酯酶药）

易逆性抗胆碱酯酶药如：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药如：有机磷酸酯类

4/9/20244重点：掌握乙酰胆碱的M样作用及N样作用毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用4/9/20245

胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists)是一类通过和胆碱受体结合并激动受体，发挥与递质ACh相似作用的药物。4/9/20246一、M、N胆碱受体激动药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定不易透过血脑屏障4/9/20247[乙酰胆碱作用]M样作用心脏抑制：血管扩张平滑肌：支气管、胃肠道、膀胱、子宫等平滑肌收缩瞳孔收缩睫状肌收缩腺体：分泌N样作用(小、大剂量)神经节兴奋骨骼肌兴奋肾上腺髓质分泌肾上腺素中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘4/9/20248A：血管内皮完整B：血管内皮受损乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于4/9/20249

醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）氨甲酰胆碱（卡巴胆碱carbachol)与Ach相似，不易被AchE解，故作用较长。醋甲胆碱主要用于口腔干燥症氨甲酰胆碱局部滴眼以治疗青光眼。

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生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。4/9/2024111.对眼睛的作用：有三（1）缩瞳（2）降低眼内压（3）调节痉挛4/9/202412(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。4/9/202413(2)降低眼内压

巩膜虹膜角膜晶状体悬韧带睫状肌4/9/202414Schelemm管睫状肌房水的产生与青光眼开角型闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生小梁网前房角后房角小梁网睫状肌上皮细胞产生瞳孔静脉窦后房角前房角睫状前静脉4/9/2024154/9/2024164/9/202417(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

悬韧带松弛晶状体变凸4/9/202418调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊－－由睫状肌收缩所致4/9/2024192.对腺体作用可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

4/9/202420青光眼（绿水泛瞳仁）可分为急性和慢性，症状？重要致盲疾病。闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）

治疗:药物治疗手术治疗。4/9/202421视野狭窄4/9/2024222.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒4/9/202423[不良反应]1.眼科局部用药无明显不良反应。2.剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。3.滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。4.暗适应困难：需在夜间开车或从事照明不好的危险职业患者应慎用毒蕈碱4/9/202424小结1．毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2．毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。4/9/202425二、N胆碱受体激动药

烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。既可兴奋神经节上的N1受体，又可兴奋骨骼肌上的N2受体，作用广泛而复杂。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(20~30mg)。老年痴呆人？4/9/202426新期的明的作用机制，作用特点，临床应用，毒扁豆碱作用特点。第七章抗AChE药Anti-AcetylcholinesteraseandCholinesterasereacivators4/9/202427定义：能与AchE结合，使AchE活性受到抑制，从而使Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑4/9/202428胆碱酯酶（CholinesteraseChE）乙酰胆碱酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性胆碱酯酶

(pseudocholinesterase,BChE)4/9/202429胆碱酯酶真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆，肝、肾、肠对Ach特异性低也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少BchE的人琥珀胆碱易中毒。4/9/202430①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE③乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。11.ppt乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程4/9/202431－－阴离子部位酯解部位组氨酸丝氨酸4/9/202432AchEAch-AchE复合物胆碱乙酰化AchE乙酸Ach4/9/202433易逆性抗AChE药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类4/9/202434一、常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine又名普鲁斯的明）与Ach结构相似作用特点：对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。4/9/202435[actionandeffect]1N样作用：骨骼肌强大兴奋作用

N2最强：（-）chE→Ach+N2-R

直接激动N2—R↑运动N释放Ach2M样作用①胃肠和膀胱平滑肌收缩→较强②心血管→心率↓③瞳孔↓，眼压↓，腺体、支气管→弱4/9/2024364/9/202437[use]1重症肌无力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射给药。2术后腹气胀，尿潴留：（+）平滑肌3阵发性室上性心动过速：↓心率4非去极化型肌松药(筒箭毒碱)和阿托品中毒4/9/202438[体内过程]为人工合成品。1.有季胺基团，中枢？对眼睛作用？口服吸收？2.口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。静脉注射有一定危险性。3.在体内部分被假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。4/9/202439给药途径：除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。注意:仅为对症治疗。

过量胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）

4/9/202440[adversereaction]1M样症状：禁用：机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。2胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。可用阿托品解救应注意鉴别用量不足或过量

加依酚氯铵

4/9/202441依酚氯铵特点：抗AchE弱，骨骼肌作用强、快、短用于：诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量4/9/202442毒扁豆碱：（依色林）①水溶液不稳定。脂溶性高（叔胺类）②口服，注射→易吸收，透血脑（CNS）,属中枢性AchE抑制剂③effectanduse类似毛果芸香碱,作用快、强、久，刺激性强用于:青光眼,

用阿托品对眼调节麻痹的对抗——加速眼恢复。老年痴呆副作用：收睫状肌强→痉挛→头疼，眼痛4/9/202443治疗阿尔兹海默病的药物他克林（tacrine）研究应用早，毒性大，表现为肝损害多奈哌齐耐受性好，副反应少4/9/202444二、难逆性抗胆碱酯酶药(1)农药：剧毒：甲拌磷（3911）、对硫磷（1605）、内硫磷（1059）强毒：敌敌畏（DDVP）、低毒：马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫(2)神经毒剂：如沙林、塔朋和梭曼等脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味有机磷酸酯类4/9/202445呼吸系统经口、消化道皮肤、粘膜Point多数有机磷为脂溶性吸收迅速可由完整皮肤吸收4/9/202446[中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。

胆碱酯酶的“老化”（aging）:磷酰化胆碱酯酶的烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”4/9/202447【中毒症状】广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。1．急性毒性轻度：M中度：M+N重度：M+N+中枢(先兴奋后抑制→昏迷、呼吸中枢麻痹）2.慢性中毒：神经衰弱和其他4/9/202448M样作用症状虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；心动过缓，血压下降支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁4/9/202449M＋N样作用症状激动N2受体肌肉震颤，抽搐严重者，肌无力甚至呼吸麻痹激动N1受体引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高4/9/202450M＋N＋中枢症状对中枢系统先兴奋后抑制出现不安，震颤，谵妄，昏迷血管运动中枢抑制，血压下降呼吸中枢麻痹，致呼吸停止4/9/2024511.清除和避免再吸收毒物毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻，输液。2.应用特效解毒药(阿托品、解磷定）（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：一大二干三红四快五消失（2）必须与胆碱酯酶复活药合用3对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。(敌百虫勿用碱性液洗胃！)【解救原则】4/9/202452三、胆碱酯酶复活药

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）[使用原则]及早、足量、反复用药.4/9/202453三、胆碱酯酶复活药

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟类化合物作用机制：含肟基，对磷原子有极强的亲和力[使用原则]及早、足量、反复用药.4/9/202454碘解磷定解毒作用机制4/9/202455［药理作用］肌注（碘解磷定只能V注射）1.恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化AChE结合PAM-磷酰化AChE复合物