肾上腺素能药物

关于肾上腺素能药物

肾上腺素Epinephrine

去甲肾上腺素Norepinephrine

属儿茶酚胺类Catecholamines

邻苯二酚:儿茶酚Catechol肾上腺素:

R=CH3

去甲肾上腺素:

R=H第2页,共61页，2024年2月25日，星期天肾上腺素Epinephrine

希腊文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的规定的名称为Epinephrine

第3页,共61页，2024年2月25日，星期天肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一自主神经系统:包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。

第4页,共61页，2024年2月25日，星期天20世纪初发现肾上腺素的活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。第5页,共61页，2024年2月25日，星期天第一节去甲肾上腺素的生物合成、

代谢和作用机理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

第6页,共61页，2024年2月25日，星期天一.生物合成与代谢

去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。

去甲肾上腺素与肾上腺素能或

受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。

第7页,共61页，2024年2月25日，星期天去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)

酪氨酸多巴多巴胺第8页,共61页，2024年2月25日，星期天去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）

MAO(Monoamineoxidase)单胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

儿茶酚-O-甲基转移酶;AR醛还原酶;

AD醛氧化酶

第9页,共61页，2024年2月25日，星期天二.受体的结构与分类

1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;

-受体分为

1和

2亚型；

-受体分为

1和

2亚型第10页,共61页，2024年2月25日，星期天

人的

2受体:

膜内:7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面:亲水性氨基酸残基第11页,共61页，2024年2月25日，星期天

第二节肾上腺素能激动剂

AdrenergicAgonists

一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂(一)α-受体的激动剂

第12页,共61页，2024年2月25日，星期天重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate第13页,共61页，2024年2月25日，星期天重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）激动受体,对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休克第14页,共61页，2024年2月25日，星期天本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;120℃加热3分钟或在80～90℃与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化;本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保存及避免与空气接触;本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。第15页,共61页，2024年2月25日，星期天(二)α-、β-受体激动剂

1．肾上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2苯二酚肾上腺素虽然也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多第16页,共61页，2024年2月25日，星期天α-激动剂，收缩血管，升高血压，用于抢救过敏性休克；β1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;β2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘

第17页,共61页，2024年2月25日，星期天2．麻黄碱Ephedrine

是从几种麻黄属植物分离出来的天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱，临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素第18页,共61页，2024年2月25日，星期天(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化学结构：1.与肾上腺素相比，增加CH3，没有3,4-二羟基2.有2个手性C，4个异构体第19页,共61页，2024年2月25日，星期天(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

药理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性较高;2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药第20页,共61页，2024年2月25日，星期天(一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂)

二.中枢α2-受体激动剂

第21页,共61页，2024年2月25日，星期天1.

可乐定（Clonidine）

它兴奋中枢突触后的α2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用第22页,共61页，2024年2月25日，星期天

可乐定的pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。

第23页,共61页，2024年2月25日，星期天2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羟基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脱羧羟化

生物前体药物（Bioprecusor），它必须经代谢得α-甲基去甲肾上腺素；后者作用于中枢神经系统，产生α2-受体激动活性

第24页,共61页，2024年2月25日，星期天三.β1-受体激动剂

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全

第25页,共61页，2024年2月25日，星期天四．β2-受体激动剂

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate第26页,共61页，2024年2月25日，星期天硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长;支气管平滑肌的

2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛第27页,共61页，2024年2月25日，星期天

2．奥西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羟基化合物口服活性很低,因为它们迅速被COMT代谢;3’5’-二羟基化合物,能抵御COMT的代谢,有β2受体的选择性;

口服的支气管扩张剂

第28页,共61页，2024年2月25日，星期天3.比托特罗Bitolterol

叔丁肾上腺素的前药,β2,治疗哮喘

酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持续时间延长为8hr，是原药的2倍第29页,共61页，2024年2月25日，星期天五.构效关系

(一)

苯乙醇胺的基本结构

1.R1:-Hα受体

-CH3α,β受体

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受体第30页,共61页，2024年2月25日，星期天2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黄缄）3.R3:a.3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；

b.无羟基,活性低,较稳定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羟基(口服)d.酯化,前药第31页,共61页，2024年2月25日，星期天(二)作用受体与活性α去甲肾上腺素升压,休克α/β肾上腺素同上;兴奋心脏;舒张支气管α2

可乐定;甲基多巴降压

β1

多巴酚丁胺强心药

β2

沙丁胺醇舒张支气管,哮喘第32页,共61页，2024年2月25日，星期天(三)稳定性

1.自动氧化性

酚类药物，特别是多元酚类药物都有

较强的还原性；具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色第33页,共61页，2024年2月25日，星期天酚类药物的还原性

因介质的不同而不同:

在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加快；

在酸性介质中，还原性减弱去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成红色色素，并可进一步聚合成

棕色多聚物。

第34页,共61页，2024年2月25日，星期天2.

-碳原子的消旋化

去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效；加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快第35页,共61页，2024年2月25日，星期天

第三节肾上腺素能拮抗剂

AdrenergicAntagonists

一.与α-受体相关的药物(一)选择性

1-拮抗剂1960年代后期,选择性

1-拮抗剂——抗高血压药；它能选择性地阻断突触后膜

1-受体，松弛血管平滑肌

第36页,共61页，2024年2月25日，星期天哌唑嗪Prazosin

第一个

1-受体拮抗剂

,降压药

母核为喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位与1-哌嗪的氮相连联；4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连

第37页,共61页，2024年2月25日，星期天类似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;

曲马唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

这个R基团的不同，使它们的药动学性质有很大的差异第38页,共61页，2024年2月25日，星期天(二)影响储囊的药物

利舍平(Reserpine)——抗高血压药

利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张第39页,共61页，2024年2月25日，星期天二．-拮抗剂

(一)-拮抗剂的发展1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）；这是一个-拮抗剂

第40页,共61页，2024年2月25日，星期天丙萘洛尔Pronethalol

用碳桥替代DCI中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药物，因动物试验发现致癌，1963年即被撤消第41页,共61页，2024年2月25日，星期天（二）第一个临床成功的-拮抗剂

普萘洛尔Propranolol

芳环和侧链之间插入氧亚甲基（OCH2），将侧链从萘环的

位移至

位第42页,共61页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔:

用于治疗各种心血管疾病

最初用于心绞痛;后来又作为抗心律失常药，在临床实践中，发现具

抗高血压活性。第43页,共61页，2024年2月25日，星期天氧亚甲基（-OCH2-

）的重要性在芳环和侧链之间插入氧亚甲基（-OCH2-

），带来较高的-拮抗活性;从而导致了一系列-拮抗剂的发展第44页,共61页，2024年2月25日，星期天（三）4-取代的-拮抗剂

普拉洛尔Practolol选择性抑制心脏的兴奋；这个发现导致新的认识：即-拮抗剂并不都是一样的第45页,共61页，2024年2月25日，星期天通用规则：

4-取代药物是选择性-拮抗剂

一般-拮抗剂(Genaral

-antagonists)有

2-受体拮抗活性，引起哮喘等副作用；

选择性-拮抗剂(Selective

-antagonists)对心脏的

1受体有高选择性第46页,共61页，2024年2月25日，星期天（四）-拮抗剂的结构特征

与选择性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有选择性

-C(CH3)3

2,3-取代:无选择性第47页,共61页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;无选择性第48页,共61页，2024年2月25日，星期天比索洛尔

Bisoprolol

R=4-取代的基团;特异性最高的

1-受体阻断剂之一;为强效、长效

1-受体阻断剂，普萘洛尔的4倍；第49页,共61页，2024年2月25日，星期天(五)药物的亲脂性影响

亲脂性强的药物在肝脏清除；

亲水性强的药物在肾脏清除;这对肝或肾病患者用药的选择有一定的意义

第50页,共61页，2024年2月25日，星期天-拮抗剂亲脂性对清除的影响

药物分配系数(正辛醇/水)主要清除部位普萘洛尔美托洛尔吲哚洛尔阿替洛尔纳多洛尔20.400.980.820.0080.006肝脏肝脏肝脏和肾脏肾脏肾脏第51页,共61页，2024年2月25日，星期天（六）构效关系

1.-拮抗剂的基本结构

取代的芳基;氧亚甲基;异丙肾上腺素侧链(N-烷基略有差别）

第52页,共61页，2024年2月25日，星期天2.侧链的SAR侧链的羟基和胺基：是与受体结合的重要基团；胺基上取代基与-受体结合，以异丙基或叔丁基效果较好第5