注射剂与其他灭菌制剂

关于注射剂与其他灭菌制剂原水处理目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法第2页,共47页，2024年2月25日，星期天

可以去除绝大部分阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm)，对细菌和热原也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：羟型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-阳床脱气塔（CO2）阴床

混合床离子交换法第3页,共47页，2024年2月25日，星期天

第4页,共47页，2024年2月25日，星期天较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（100万Ωcm），常用于离子交换的前处理。电渗析法阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区第5页,共47页，2024年2月25日，星期天

20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。反渗透法压力盐溶液纯水水流半透膜第6页,共47页，2024年2月25日，星期天蒸馏法第7页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂生产工艺流程图安瓿清洗装箱印字包装灯检灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检半成品质检印包质检成品质检自来水原水处理蒸馏纯水注射用水第8页,共47页，2024年2月25日，星期天一、原辅料的准备原料（附加剂）实际用量=原料（附加剂）用量=实际配液量×成品含量%实际配液量=实际灌注量+实际灌注时损耗量原料（附加剂）理论用量×成品标示量百分数原料（附加剂）实际含量第9页,共47页，2024年2月25日，星期天安瓿、玻璃小瓶、大体积注射液瓶或塑料容器颈安瓿、粉末安瓿1、2、5、10、20ml无色、琥珀色二、容器及处理第10页,共47页，2024年2月25日，星期天安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒。玻璃容器的要求第11页,共47页，2024年2月25日，星期天

中性玻璃：低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀玻璃的组成与适用范围第12页,共47页，2024年2月25日，星期天物理检查化学检查安瓿的检查安瓿的切割与圆口第13页,共47页，2024年2月25日，星期天甩水洗涤法适用于小于5ml的安瓿加压喷射式水洗涤法适用于大安瓿，冲洗顺序为气-水-气-水-气，一般4-8次，关键技术是水和空气的过滤，特别是空气过滤，洗净的瓶子应在4小时内灭菌并立即使用。超声波洗涤法安瓿的洗涤第14页,共47页，2024年2月25日，星期天一般要在烘箱内用120~140℃温度干燥2小时。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1小时以上。存放时间不超过24小时。干燥灭菌第15页,共47页，2024年2月25日，星期天

用具：装有搅拌器的夹层锅.方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好三、配液什么情况下采用浓配法第16页,共47页，2024年2月25日，星期天

滤器的种类和选择1）垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。2）砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500-300ml/min）3）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。

四、过滤第17页,共47页，2024年2月25日，星期天

4）微孔滤膜：

微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。第18页,共47页，2024年2月25日，星期天五、灌封注意问题：洁净度剂量沾瓶通气灌装和封口应在同一室内第19页,共47页，2024年2月25日，星期天

第20页,共47页，2024年2月25日，星期天六、灭菌与检漏真空吸色冷却吸色倒置或横卧检漏仪器检漏尽快灭菌。对于耐热药物，可采用115℃、30min灭菌；对于不耐热药物以及避菌条件较好的情况，1-5ml安瓿可采用100℃、30min流通蒸气灭菌；10-20ml安瓿可采用100℃、45min流通蒸气灭菌第21页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查

标示装量为不大于2ml者取供试品5支，2ml以上至50ml者取供试品3支,每支的装量均不得少于其标示量。

50ml以上者，取供试品3支，平均装量不少于标示装量，每支不少于标示量的97%装量检查第22页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查可见异物检查灯检法光散射法有色透明容器包装或液体色泽较深A：带有遮光板的日光灯光源，光照度为1000-4000lx；B：不反光的黑色背景；C：不反光的白色背景和底部（供检查有色异物）D：反光的白色背景（遮光板内测）第23页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查可见异物检查无色注射液，光照度为1000-1500lx；透明塑料容器或有色溶液注射液，光照度应为2000-3000lx；混悬型注射液，光照度为4000lx，仅检查色块、纤毛等可见异物。第24页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查不溶性微粒检查可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和数量光阻法（一般采用）和显微计数法光阻法：标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，每个供试品容器中含有10微米以上的微粒不得过6000粒，含25微米以上的微粒不得过600粒显微计数法：每个供试品容器中含有10微米以上的微粒不得过3000粒，含25微米以上的微粒不得过300粒第25页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查无菌检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作。薄膜过滤法和直接接种法第26页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查注射后引起人体特殊致热反应的物质热原检查热原的性质：耐热性；滤过性；水溶性；不挥发性；被吸附性；其它主要污染途径溶剂带入、原辅料带入、容器用具管道等带入、生产过程带入、使用过程带入第27页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查热原检查热原的去除方法：高温法酸碱法吸附法离子交换法反渗透法凝胶过滤法超滤法第28页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查热原检查本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。第29页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。其量用内毒素单位（EU）表示。凝胶法和光度测定法细菌内毒素检查第30页,共47页，2024年2月25日，星期天注射剂的质量检查降压物质检查有关物质检查pH值的测定异常毒性检查刺激性试验过敏性试验其它检查第31页,共47页，2024年2月25日，星期天六、处方分析1.维生素C注射剂：Rp：维生素C104g

碳酸氢钠49.0g

依地酸二钠0.05g

亚硫酸氢钠2.0g

注射用水ad1000ml

第32页,共47页，2024年2月25日，星期天练习题处方：细胞色素C15.3g

双甘氨肽15.3g

亚硫酸氢钠2g2%氢氧化钠适量注射用水加至1000ml分析处方中各成分的作用并写出制法细胞色素C注射液第33页,共47页，2024年2月25日，星期天细胞色素C主药双甘氨肽稳定剂亚硫酸氢钠抗氧剂2%氢氧化钠PH调节剂制法：取细胞色素C、双甘氨肽、亚硫酸氢钠溶于注射用水中，用2%氢氧化钠调PH为6.4-6.6，在氮气流下加热至70摄氏度搅拌30分钟，除菌过滤，安瓿内通氮气，无菌条件下灌装。第34页,共47页，2024年2月25日，星期天第四节输液定义：静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。

不含防腐剂或抑菌剂

分类：电解质输液营养输液胶体输液含药输液

第35页,共47页，2024年2月25日，星期天一、原辅料与容器的处理输液容器输液瓶橡胶塞膜第36页,共47页，2024年2月25日，星期天二、输液剂的配制三、输液剂的滤过预滤精滤四、输液的灌封药液灌注、加膜、塞胶塞、轧铝盖第37页,共47页，2024年2月25日，星期天五、输液剂的灭菌六、输液剂的质量检查澄明度及微粒检查热原检查无菌检查其他第38页,共47页，2024年2月25日，星期天第五节注射用无菌粉末又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。无菌粉末分装冻干粉针第39页,共47页，2024年2月25日，星期天第40页,共47页，2024年2月25日，星期天

装好药液的安瓿或小瓶

预冻升华干燥再干燥第41页,共47页，2024年2月25日，星期天第六节眼用液体制剂眼用液体制剂：凡是供洗眼、滴眼用有治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称为眼用液体制剂。影响吸收的因素：1、药物从眼睑缝隙的损失2、药物从外周血管消除3、PH值与Pka值4、刺激性5、表面张力6、粘度第42页,共47页，2024年2月25日，星期天滴眼剂与洗眼剂滴眼剂：供滴眼用的澄明溶液或混悬液。PH值渗透压无菌澄明度粘度稳定性洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌水溶液。第43页,共47页，2024年2月25日，星期天常用抑菌剂的种类