医疗保健行业IL-2与IL

目录IL-2和IL-15是免疫节系统核心参与者 6IL-2与IL-15受组与免调作均所同 7IL-2具双作，于不的体达胞 8工程化助力难题攻克，融合靶向设计更具前景 10工化IL-2花放，T细胞向计予望 10IL-15点更潜，球首疗有获批 17国产设计各有特色，肿瘤免疫疗法有望突破 21信达物独的IL-2Rα偏向设计，具位双重疫果 22奥赛：特裂前设计有实肿定释放 23先声业：PD-L1/IL-15体融设，接于TME 24风险提示 26图表目录图1：主要细胞因子家族与相关受体以及对应表达细胞 6图2：γc家族细胞因子和TSLP对T细胞增殖、稳态和分化的直接和间接影响 6图3：IL-2/IL-15受体与其下游信号通路作用 7图4：IL-2与高低亲和力受体结合后会引发不同的免疫作用 8图5：通过不同的工程化策略来实现notαIL-2设计（三代设计策略举例） 12图6：NKTR-214作用机制示意图 13图7：PIVOTIO001研究（NKTR-214联合O药vsO药1L治疗黑色素瘤的临床试验）结果 14图8：PIVOT-09研究（NKTR-214联合O药vsO药1L治疗RCC的临床试验）结果 14图9：罗氏的RG7461（顺式IL-2/PD-1融合设计）与RG6279（反式融合设计）作用对比 16图10：CUE-101选择性激活肿瘤杀伤T细胞示意图 17图具有代表的IL-15衍生物结构设计以及IL-15细胞疗法设计思路 18图12：N-803涉及原理以及免疫作用 20图13：N-803联合BCG灌注治疗NMIBC的免疫学机理 20图14：IL-2/IL-15药物开发思维导图 21图15：IL-2与PD-1单抗在TME中发挥作用的机制示意图 22图16：IL-2Rα在激活的CD8+T细胞中同样高表达 23图17：IL-2wt相较于IL-2na更能激活蛋白通路 23图18：SmartKine前药技术平台示意图 23图19：Ask-gene利用SmartKine前药在IL-2/IL-15领域的产品布局 23图20：IL-15与PD-(L)1通路的作用示意图 25图21：先声药业开发的SIM0237设计原理 25表1：近年来IL-2/IL-15相关BD交易或收购事件举例 9表2：Aldesleukin治疗RCC和黑色素瘤的疗效数据 10表3：Aldesleukin治疗RCC和黑色素瘤的安全性数据（列举主要不良反应） 表4：临床在开发的工程化notαIL-2药物梳理 12表5：部分notαIL-2药物已披露临床试验结果 15表6：IL-2与IL-15在肿瘤免疫治疗中的效果对比 17表7：IL-15/IL-15Rα衍生物以及特异性结合目标 18表8：临床在开发的IL-15疗法与开展的相关临床试验 19表9：奥赛康核心IL-2和IL-15相关产品介绍 24IL-2和IL-15是免疫调节系统核心参与者IL-2和IL-15同属于γc细胞因子家族。γ链(γc)IL-2IL-4IL-7IL-9、IL-15以及IL-21γc亚基而得名。图1：主要细胞因子家族与相关受体以及对应表达细胞资料来源：Cancers1，IL-2（白介素2）和IL-15（白介素15）具有许多相同的生物活性，包括促进CD4+和CD8+T细胞增殖和激活、诱导NK细胞生成和维持、诱导B强NK细胞和CD8+TIL-2主要由T（DC）产生，IL-15（DC）以及上皮细胞产生。图2：γc家族胞因和TSLP对T细胞殖、态和化的和间接响 资料来源：Nature2，1LeeS,MargolinK.Cytokinesincancerimmunotherapy.Cancers(Basel).2011Oct13;3(4):3856-93.2Rochman,Y.,Spolski,R.&Leonard,W.NewinsightsintotheregulationofTcellsbyγcfamilycytokines.NatRevImmunol9,480–490(2009).IL-2与IL-15对应的受体组成和与受体结合形式有所不同：IL-2和IL-5受体有两个共同的亚基IL-2/15R（也称12）和γc（也称12它们均通过下游的JAK和分别是IL-2Rα（也称CD25）和IL-15Rα。除此之外，IL-2IL-15IL-15RαNKCD8+TNK细胞或CD8+T细胞表面的IL-15Rβ/γ在免疫系统中的调节作用有差异：IL-2T一方面可以作为T细胞生长因子来激活效应T细胞并促进其发挥正向免疫效用，另一方面还能刺激T(Treg)(AICD)IL-15CD8+TNKT(Treg)细胞无明确刺激作用。图3：IL-2/IL-15受体其下游号通路用 资料来源：Cancers3，3Yang,Y.;Lundqvist,A.ImmunomodulatoryEffectsofIL-2andIL-15;ImplicationsforCancerImmunotherapy.Cancers2020,12,3586.IL-2具有双面作用，取决于不同的受体表达细胞IL-2IL-2NK细胞和T淋巴细胞上表达的三种受IL-2Rα中等亲和力受体由IL-2RβγcIL-2Rα、IL-2Rβ链和共同γc与中/Janus激酶1JAK1)和JAK3磷酸化，以及信号转导子和转录激活子3和的募集和随后的磷酸化。低剂量IL-2（主要表达于细胞IL-2（主要表达于效应T细胞和K细胞IL2（25）在T调节性(Treg)细胞上高表达，因而细胞更容易形成IL-2高亲和受体，能够对低浓度的IL-2IL-2T细胞（跟效应T细胞主要表达更多二聚体的中亲和受体有关。通过对IL-2设计不同的剂量或不同的受体偏向性能够用于治疗不同的疾病类型。高剂量IL-2以及具有IL-2（22IL-2疗法可特异性刺激效应T细胞增殖，从而可设计用于治疗癌症；低剂量IL-2以及具有IL-2Rα(CD25)偏好的IL-2疗法可特异性刺激细胞，可设计用于治疗自免疾病。图4：IL-2与高/低亲和力受体结合后会引发不同的免疫作用资料来源：BritishJournalofCancer4，Lancet5，4Berraondo,Sanmamed,Ochoa,M.C.etal.Cytokinesinclinicalcancerimmunotherapy.BrJCancer120,6–15(2019).5Raeber,MiroE.etal.Asystematicreviewofinterleukin-2-basedimmunotherapiesinclinicaltrialsforcancerandautoimmunediseases.eBioMedicine,Volume90,104539IL-2和IL-15疗法重磅交易频繁，MNC尤为看重近年来，关于IL-2/IL-15细胞因子疗法的BD交易频繁发生，涉及到多家MNC药企与Biotech，并且相关交易金额也较高，从侧面验证了IL-2/IL-15疗法的潜力。表1：近年来IL-2/IL-15相关BD交易或收购事件举例时间 产品或项目 交易细节时间 产品或项目 交易细节2024年1月 N-803治疗自身免疫适应症。CALY-002目前正在1b期临床试验中评估其对乳糜泻和嗜酸性食管炎患者的治疗效果。罗氏将获得GoodTherapeutics治疗自身免疫适应症。CALY-002目前正在1b期临床试验中评估其对乳糜泻和嗜酸性食管炎患者的治疗效果。罗氏将获得GoodTherapeutics公司的创新、条件性活化、由PD-1调节的IL-2项目，以及通过公司平2022年9月PD-1/IL-2项目台技术开发PD-1调节的IL-2受体激动剂疗法的专属权利。罗氏将会支付GoodTherapeutics公司2.5亿美元的预付款，并根据预定的开发、监管与商业里程碑支付对应款项。先声药业与AlmirallS.A签订独家授权协议，Almirall将获得其自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白（IL-2mu-Fc）SIM0278在大中华以外地区开发和商业化所有适应症的独家权利。2022年9月SIM0278根据该协议条款，先声药业将收取Almirall支付的1500万美元首付款，并基于多个适应症的可能成果收取至多4.92亿美元开发和商业里程碑付款（包括部分销售里程碑）；另有基于该产品未来在协议地区销售情况的低双位数百分比分级提成。信达生物获得赛诺菲CEACAM5ADC新药（处于三期临床）和偏向性IL-2（处于二期临床）的中国权2022年8月SAR444245益。其中，偏向性IL-2需向赛诺菲支付6000万欧元里程碑金额以及一定比例的销售分成。同时，赛诺菲对信达生物进行两批次共6亿欧元的股权投资。艾伯维从Cugene公司获得CUG252以及其他某些新型IL-2突变蛋白产品的全球授权可。CUG252是

OberlandCapital将向ImmunityBio提供高达3.2亿美元的特许权使用费融资和股权投资，ImmunityBio核心产品为N-803，已经向FDA递交上市申请。诺华收购荷兰CalypsoBiotech，诺华将支付2.5亿美元首付款以及高达1.75亿美元的开发里程碑付款。Calypso的主要候选产品CALY-002是一种潜在的同类最佳治疗抗体，可结合并中和IL-15，用于2022年5月

CUG252IL-2

一种潜在的同类最佳Treg选择性IL-2突变蛋白，用于自身免疫性疾病的治疗。根据协议条款，Cugene将获得4850万美元的预付款，如果艾伯维公司行使选择权，Cugene还将有资格获得开发和监管里程碑以及许可选择权行使费。此外，Cugene还可能获得商业化和基于销售的里程碑以及分层版税。AKSOBiopharmaceuticalAB002（）（2022年2月 AB0022021年2月 MK-61942019年12THOR-707月

商业化权益，此项合作总金额最高可达7500万美元。AB002是一款靶向PD-L1/L2和IL-15的双靶点融合蛋白，可以通过抑制免疫检查点并激活自然杀伤细胞治疗实体瘤。默沙东宣布以18.5亿美元收购PandionTherapeutics公司，从而获得后者主要在研疗法MK-6194（PT101），MK-6194是一款选择性IL-2激动剂，拟开发适应症为系统性红斑狼疮。赛诺菲以25亿美元对价收购Synthorx。Synthorx的主要肿瘤免疫候选产品THOR-707是IL-2突变体，作为单一药物或与免疫检查点抑制剂联用在多种实体瘤进行临床开发。资料来源：医药魔方，（注：仅梳理了部分代表性交易事件）工程化助力难题攻克，融合靶向设计更具前景IL-2和IL-15和改造策略有助于攻克这些难题，IL-2和IL-15的临床开发价值也即将兑现。工程化IL-2百花齐放，T细胞靶向设计寄予厚望1984年，一位33IL-2治疗3个月后肿瘤消退，此后病人无瘤生存了29重组人分别于1992年和1998年获FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和转移性黑色素瘤，是FDA批准的全球首个肿瘤免疫疗法。但传统高剂量IL-2治疗肿瘤存在三大缺陷：1）疗效依旧不足：7%的RCC和6%的黑色素瘤达到（VSP-(L)1单药治疗C的R值0-30%。）安全性问题；半衰期短的问题：IL2（几分钟，需要频繁使用每隔8小时静脉注射给药。表2：Aldesleukin治疗RCC和黑色素瘤的疗效数据药物 适应症 试验阶段 患者数 给药方式 疗效结果药物 适应症 试验阶段 患者数 给药方式 疗效结果Proleukin（aldesleukin）

转移性肾细胞癌（RCC）转移性黑色素瘤

II期 255II期 270

每8小时静脉注射15分钟，每次600,000或720,000IU/kg，在5天内最多连续服用14剂（只要临床耐受）。休息5-9天后安排第二个相同的治疗周期，稳定或有反应的患者可以每6-12周重复一次疗程。每8小时静脉注射15分钟，每次600,000或720,000IU/kg，在5天内最多连续服用14剂（只要临床耐受）。休息6-9天后安排第二个相同的治疗周期，稳定或有反应的患者可以每6-12周重复一次疗程。

临床初步结果：总体ORR为14%，5%CR和9%PR，PR患者mDoT为19.0个月。长期随访结果：总体ORR为15%，7%CR和8%PR。所有ORR患者的mDoT为54个月，PR患者mDoT为20个月。总体mOS为16.3个月，其中10%至20%的患者预计在治疗后还能存活5-10年。总体ORR为16%，6%CR和10%PR，PR患者mDoT为5.9个月。28%有反应的患者仍然没有进展。总体ORR为16%，6%CR和10%PR，整体mOS为12个月。所有ORR患者的mDoT暂未达到，但至少为59个月。资料来源：PubMed6，ASCO7，6①FyfeG,FisherRI,RosenbergSA,SznolM,ParkinsonDR,LouieAC.Resultsoftreatmentof255patientswithmetastaticrenalcellcarcinomawhoreceivedhigh-doserecombinantinterleukin-2JClinOncol.1995Mar;13(3):688-96.②FisherRI,RosenbergSA,SznolM,ParkinsonDR,FyfeG.High-dosealdesleukininrenalcellcarcinoma:long-termsurvivalupdate.CancerJSciAm.1997Dec;3Suppl1:S70-2.③AtkinsMB,KunkelL,SznolM,RosenbergSA.High-doserecombinantinterleukin-2therapyinpatientswithmetastaticmelanoma:long-termsurvivalupdate.CancerJSciAm.2000Feb;6Suppl7MichaelB.Atkinsetal.,High-DoseRecombinantInterleukin2TherapyforPatientsWithMetastaticMelanoma:Analysisof270PatientsTreatedBetween1985and1993.JCO17,2105-2105(1999).黑色素瘤肾细胞癌表3：Aldesleukin治疗RCC黑色素瘤肾细胞癌所有级别良反 3级不良应发 所有级别良反应发3级不良反应发生率低血压应发生率（%）64生率（%）44低血压生率（%）96（%）59恶心、呕吐7940恶心、呕吐8924腹泻5429腹泻8120呼吸困难319呼吸困难5716胆红素水平升高517胆红素水平升高8513转氨酶水平升高396转氨酶水平升高727少尿症4930少尿症8140血小板减少症4316血小板减少症8316发烧和/或发冷4718发烧和/或发冷9719精神状态变化8223资料来源：PubMed6，ASCO7，notαIL-2偏向性设计，避免对Treg细胞优先选择此前药物开发工作者们已经多次探索过高剂量IL-2、天然IL-2分子或无偏向性IL-2用于肿瘤免疫治疗的临床试验，但结果在疗效和安全性上都不尽人意，原因可能还是与Tregs细胞的免疫负向调节作用有关。为避免IL-2与细胞表面的IL-2Rα受体进IL-2Rα受体结合的“notα”偏向性IL-2。对IL-2的IL-2Rα（比如PEGIL-2或设计为IL-2（IL-2Rα结合区的氨基酸电荷性质从而影响其与受体的结合界面设计为IL-2和IL2α融合蛋白（即自身携带IL-2α亚基，只跟表达在效应T细胞表面的中亲和力受体也就是IL-2Rβγ二聚体结合，避免IL-2与携带IL-2Rα亚基的Tregs细胞结合，代表药物如ALKS4230；将notαIL-2与能够靶向至肿瘤微环境（TME）-（AP（）等；图5：通过不同的工程化策略来实现notαIL-2设计（三代设计策略举例）IL-2/IL-2Rα融合蛋白设计 化以遮蔽IL-2Rα结合界面 IL-2/IL-2Rα融合蛋白设计资料来源：Nature8，Aspetjournals9，ESMO官网，

抗体融合蛋白设计增加靶向性 notαIL-2工程化策略百花齐放，疗效仍需临床验证偏向性IL-2化修饰策略设计的notαIL-2有很多，但大部分都还处于I/II床数据来看，工程化IL-2药物在延长IL-2了不错的进展，但在疗效上至今还未看到突破性的大型临床循证医学数据。表4：临床在开发的工程化notαIL-2药物梳理靶向性 在研药物 开发公司 设计策略 临床阶段靶向性 在研药物 开发公司 设计策略 临床阶段ANV419 Anaveon

IL-2单抗NARA1/IL-2IL-2CD25结合

1/2期AU-007 Aulos IL-2单/IL-2合物其中IL-2单抗断CD25结合 1/2期IL-2单抗TCB2/IL-2复合物，其中IL-2单抗阻断CD25SLC-3010 Selecxine 1期结合非靶向性

ALKS4230 Alkermes CD25/IL-2融合白 3期NKTR-214 NektarTherapeutics,BMS PEG化IL-2（PEG逐步落） 3期PEG化IL-2（PEG不会脱落，并且链接额外的载体蛋TransConIL-2β/γ Ascendis

白用以延长半衰期）

1/2期THOR-707 Sanofi P65点PEG化IL-2 1/2期脂质体包裹的mRNA编码修饰的IL-2与白蛋白融合，延长半衰期MDNA11延长半衰期MDNA11MedicennaIL-2突变体c端与人血清白蛋白相连，延长半衰期1/2期SHR-1916江苏恒瑞PEG化IL-2突变体1期NL-201NeoleukinPEG化notαIL-2设计1期RG6279RochePD-1单抗/notαIL-2突变体1期

1/2期免疫细胞靶向

CUE-101 CUEBiopharma

HLA-A*0201（载有HPV-16E7蛋白）、Fc和notαIL-2期2突变体融合蛋白，可将IL-2递送至CD8+T细胞8Ptacin,J.L.,Caffaro,C.E.,Ma,L.etal.AnengineeredIL-2reprogrammedforanti-tumortherapyusingasemi-syntheticorganism.NatCommun12,4785(2021).9JaredE.Lopes,LeiSun,HeatherL.Flick,ErinA.MurphyandHeatherC.LoseyJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeuticsNovember1,2021,379(2)203-210GI-101 GI

CD80（CTLA4）、IgG4FcnotαIL-2突变

1/2期肿瘤组织靶向

RG7813 Roche CEA单抗/notαIL-2突体融合 临床终止RG7461 Roche FAP单/notαIL-2变体合 1/2期notαIL-2突变体与一个连接体的失活域相连，该连接体XTX202 XilioTherapeutics资料来源：Lancet5，

可被肿瘤蛋白酶特异性地裂解，从而起到靶向作用

1/2期NKTR-214：PEG化策略先行者，但III期结果大失所望Bempegaldesleukin(BEMPEG/NKTR-214)经过工程化改造，为平均六个聚乙二醇(PEG)链偶联的IL-2，给肿瘤患者注射之后，6个PEG修饰分子会逐渐脱落，形成有活性的2-PEG和1-PEG形态。BMS于2018年与Nektar达成合作共同探索NKTR-214联合O药的肿瘤疗法潜力，交易总额高达36亿美元。PEG的添加位置可以阻断IL-2Rα链(CD25)，NKTR-214优先结合激活天然T细胞和NK细胞群等（肿瘤浸润淋巴细胞TIL）表面的IL-2Rβγ受体。R-214被设计为通过其G链的缓慢释放来增加L-2的半衰期（~0小时，从而实现持续的（超过3周）IL-2生率仅21.1%，安全性更好。图6：NKTR-214作机制意图 资料来源：PLOSone10，10CharychD,KhaliliS,DixitKirkChangLangowskiJ,RubasDobersteinSK,EldonM,HochU,ZalevskyJ.Modelingthereceptorpharmacology,pharmacokinetics,and2022年ESMO大会报道了NKTR-214+O药的两项失败III期临床试验结果：PIVOTIO001研究了评估NKTR-214联合O药（即BEMPEG+NIVO）相较于O药（NIVO组）1LBEMPEG+NIVO的R为27.7（sO36.0%（为56.（sO组为58.5%；mPS为417sO组为4.99个月mS为2967个月（sNIVO组为28.88个月)。PIVOT-09NKTR-214+ONIVO组的ORR为23.0%，而TKI组的ORR为30.6%。NKTR-214联合O药与O应发生率。图7：PIVOTIO001研究（NKTR-214联合O药vsO药1L治疗黑色素瘤的临床试验）结果资料来源：ASCOpubs11，图8：PIVOT-09研究（NKTR-214联合O药vsO药1L治疗RCC的临床试验）结果资料来源：Urotoday官网，作为notαIL-2的NKTR-214与O药联合用药的失利，可能暗示着将notαIL-2与免疫检查点抑制剂简单的“X+1”联合可能并不能实现肿瘤抑制效力“＞1”的结果。另外，NKTR-214的设计缺乏还是肿瘤靶向性，可能是导致不良反应发生的重要原因。pharmacodynamicsofNKTR-214,akinetically-controlledinterleukin-2(IL2)receptoragonistforcancerimmunotherapy.PLoSOne.2017Jul5;12(7):e0179431.11AdiDiabetal.,BempegaldesleukinPlusNivolumabinUntreatedAdvancedMelanoma:TheOpen-Label,PhaseIIIPIVOTIO001TrialResults.JCO41,4756-4767(2023).notαIL-2疗法与肿瘤靶向性的notαIL-2疗法疗效增益均有限IL-2单药疗效有限，更多临床聚焦于与ICIs联合。以及notα偏向性IL-2客观缓解率ORR大多不超过30%，因此目前主流的临床开发策略是探索偏向性IL-2（PD-1PD-L1单抗）以及VEGF单抗的联合用药方案，以期望实现“X+1＞1”的治疗效果。表5：部分notαIL-2药物已披露临床试验结果药物药物设计试验编号试验设计实验结果ANV419IL-2单抗/IL-2NCT04855929实体瘤患，I期试验（EE：60例）中期结果：2/13患者SD超过10周单药治疗黑色素瘤队列（6/46PR、31/46ALKS4230 CD25/IL-2v

ALKS4230或ALKS4230联合Pembrolizumab，晚期实体瘤，I/2期（AE：243例）ALKS4230或ALKS4230联合Pembrolizumab，晚期实体瘤，I/2期（AE：185例）THOR-707单独或联合检查点抑制剂或

SD）、单药治疗RCC队列（4/22PR、10/22SD）、PD-1/PD-L1未经批准的癌症队列（2/36CR、4/36PR、14/36SD），以及PD-1/PD-L1批准的癌症队列（1/43CR、7/43PR、17/43SD）中期结果：在治疗的30/46名患者中有1名扫描到SDTHOR-707 PEG化IL-2 HLA-

EGFR抗体，1/2期研究（EE：300例）CUE-10单独或联合Pembrolizumab治疗

中期结果：4/68PR和3/68次要缓解中期结果：49例单药治疗组（1/49PR，15/49SD），9例CUE-CUE-101RG7461

A*0201/notαIL-2突变体FAPαIL-2v

hpv16阳性HNSCC，1期研究（EE：85例）RG7461+曲妥珠单抗或西妥昔单抗治疗实体瘤，1期研究（AE：134例）。RG7461+atezolizumab联合或不联合bevacizumab治疗肾细胞癌，1期研究（AE：69例患者）。A组：每周一次，连续4周，随后Q2W联合atezolizumab。B组：与A组相同，但联合bevacizumab。C组：RG7461+atezolizumabQ3W。D组：。RG7461+atezolizumab治疗晚期实体肿瘤，2期研究（AE：256例）

101+Pembrolizumab组（8例可评估，2/8PR，2/8SD)。RECISTORR为7%可评估25例：A组(ORR24%）；B组15例(46.71CR，6PR]）；C3例(33.3%[1PR]）；D组23例(47.82CR，9PR）442/44CR、10/44PR和19/44SD资料来源：Lancet5，新一代靶向TME中效应T细胞的策略被寄予厚望尽管notαIL-2有助于提高受体特异性，但这类IL-2候选药物可能存在一个严重弱点：它们只是非特异性地扩增外周和肿瘤中的所有淋巴细胞，对于想要扩增的T细胞类型没有选择性——即肿瘤微环境中的效应T细胞类型，而将notαIL-2这类细胞因子与能够靶向至肿瘤微环境中反应性T细胞的PD-1单抗进行融合设计可能是新一代解决方案。以罗氏的两个产品为例：RG7461（muFAP-IL2v）主要通过FAP靶向到TME中，然而不具特异性——即会同时作用于PD-1-T细胞导致非肿瘤特异性CD8+T细胞的积累，而RG6279（muPD1-IL2v）则重在靶向肿瘤TME中的PD-1+T细胞并提高其肿瘤抑制效力。图9：罗氏的RG7461（顺式IL-2/PD-1融合设计）与RG6279（反式IL-2/FAP融合设计）作用对比资料来源：NCBI12，CueBiopharmaCUE-101突变体和人类IgG1Fc结构域。该结构与抗原特异性T合，将其IL-212CodarriDeakL,HashimotoM,UmañaP,KleinC.Beyondcheckpointinhibition:PD-1cis-targetingofanIL-2Rβγ-biasedinterleukin-2variantasanovelapproachtobuildoncheckpointinhibition.Oncoimmunology.2023Mar30;12(1):2197360.图10：CUE-101选择性激活肿瘤杀伤T细胞示意图资料来源：CueBiopharma官网，IL-15靶点或更具潜力，全球首个疗法有望获批IL-15相比于IL-2而言不会同时刺激Treg细胞造成免疫效应下调并且在安全性方面也具有更大优势，因此被认为是更具潜力的细胞因子免疫疗法。IL-15无Treg细胞刺激作用，安全性亦更好IL-15具有一些IL-2所没有的功能，例如抑制CD8+效应T细胞发生AICD（激活诱导的细胞死亡、参与树突状细胞分化为NK细胞、调节记忆和初始CD8+TIL-15IL-2在肿瘤的治疗方面具有以下优势：1）；2）可诱导较长寿命的记忆性T细胞的产生、稳态和增殖；3）IL-15IL-15IL-15（血浆内不到1，而免疫细胞扩增需要长期持续暴露于中等浓度的IL1。表6：IL-2与IL-15在肿瘤免疫治疗中的效果对比IL-2 IL-15IL-2 IL-15由于Tregs细胞表明表达IL-2Rα，IL-2会刺激Tregs细胞

缺乏与Tregs结合的受体因此不会刺激Tregs细胞增加ACID用 抑制ACID增加细凋亡 减少细凋亡降低T细持久性 延长T细持久性毒副作更高 较低的副作用显示出较高3/4级不良反应发生率，比如神经毒性、心力衰竭和严重毛细血管渗漏综合征(CLS)

多为1/2级不良反应，比如发烧、寒战、寒战和短暂性中性粒细胞减少症与血管漏综征（CLS）相关 与血管漏综征（CLS）无关资料来源：NCBI13，13ZhouY,HusmanT,CenX,TsaoT,BrownJ,BajpaiA,LiM,ZhouK,YangL.Interleukin15in半衰期短与独特反向呈递方式为IL-15应用主要难点IL-15信号通路需要通过IL-15Rα的sushiIL-15Rα表达量限制。IL-15通过IL-15RαIL-15Rα与效应细胞上的β链(IL-2/5和共同γ链γcβ和γc受体会触发ans激酶途径的细胞内信号传导，从而刺激下游的信号转导器和转录激活剂)IL-15较短的半衰期（在人体中小于1小时）和严格的转录后调控极大地限制了的临床应用（cnL-15α受体-IL-15(RI)hetI-15985)hetIL15c、N-803和NKTR255。除此之外，考虑到IL-15CD8+T细胞稳态和增殖的独特能力，将其应用于CAR-T工程中也有望实现更强的抗肿瘤效力。表7：IL-15/IL-15Rα衍生物以及特异性结合目标IL-15改造设计具体构造结合目标/亲和力细胞特异性重组人IL-15大肠杆菌衍生的IL-15单体IL-15Rα、IL-2/IL-15Rβ/γc成熟NK细胞、NKT细胞受体-连接子-IL-15(RLI)

由IL-15连接到IL-15Rα的sushi结构域组成的受体-连接子-IL-15融合蛋白

IL-2/IL-15Rβ/γc

CD8+T细胞、NK细胞、中性粒细胞hetIL-15(NIZ985) IL-15异二体与溶性IL-15Rα IL-2/IL-15Rβ/γc NK细、CD8+T人IgG1的(hetIL-15Fc)N-803(ALT-803)

hetIL-15的完全糖基化形式，其中IL-15Rα的C末端与人IgG1的Fc区共价连接IL-15超级激动剂由IL-15变体和N72D突变体与人IL-15Rαsushi结构域-Fc融合蛋白复合组成

IL-2/IL-15Rβ/γcFcγR NK和记忆CD8+T细胞NK、CD4+和CD8+记忆T细IL-2/IL-15Rβ/γc、FcγR胞NKTR-255 rhIL-15的聚乙醇缀物 IL-15Rα、IL-2/IL-15Rβ/γc 成熟NK、CD8+T资料来源：IntJMolSci14，图11：具有代表的IL-15衍生物结构设计以及IL-15细胞疗法设计思路sushidomainsushidomain资料来源：IntJMolSci14，Cell-BasedCancerImmunotherapy.IntJMolSci.2022Jun30;23(13):7311.14ZhouHusmanCenBrownJ,BajpaiA,LiM,ZhouK,L.Interleukin15inCell-BasedCancerImmunotherapy.IntJMolSci.2022Jun30;23(13):7311.与IL-2相似，目前IL-15的临床开发策略同样大多是围绕工程化IL-15与BCG/ICIs等联合用药而进行，除此之外，过继免疫细胞疗法也是比较具有前景的方向。药品方案适应症状态阶段入组数药品方案适应症状态阶段入组数NCT编号rhIL-15+AvelumabT细胞恶性肿瘤、肾癌RecruitingI/II25NCT03905135、NCT04150562重组人IL-rhIL-15+MogamulizumabT细胞恶性肿瘤RecruitingI20NCT0418522015rhIL-15+Obinutuzumab慢性淋巴细胞白血病RecruitingI24NCT03759184rhIL-15+Ipilimumab+Nivolumab难治性实体瘤RecruitingI50NCT03388632s.c.rhIL-15+AlemtuzumabT细胞恶性肿瘤RecruitingI30NCT02689453RTX-240RTX-240monotherapy成人实体瘤RecruitingI/II172NCT04372706BJ-001BJ-001+Pembrolizumab晚期/转移性实体瘤RecruitingI92NCT04294576NIZ985+PDR001转移性实体瘤RecruitingI110NCT02452268NIZ985NIZ985+Spartalizumab实体瘤和淋巴瘤RecruitingI68NCT04261439ALT-803monotherapy血液系统恶性肿瘤Active,notrecruitingI/II61NCT01885897ALT-803+BCG非肌层浸润性膀胱癌RecruitingI/II596/160NCT02138734、NCT03022825ALT-803Rituximab BActive,notrecruitingI/II86NCT02384954ALT-803Nivolumab Active,notrecruitingI/II58NCT02523469ALT-803（N-803）ALT-803+Pembrolizumab/Nivolumab/Atezoli 晚期癌症zumabRecruitingII611NCT03228667ALT-803+Elotuzumab+ExpandedNaturalKillerENK) CellsRecruitingII10NCT03003728N-803+haNK™Avelumab RecruitingII43NCT03853317N-803+CIMLNKcellinfusion RecruitingI12NCT04290546DonorIL-15-stimulatedNKcells RecruitingI/II3NCT03669172IL-2orIL-7/IL-15pretreatedCD19B细胞淋巴瘤NotyetrecruitingIV10NCT02992834iC9.GD2.CAR.IL-15T-cells RecruitingI18NCT03721068CAR-T/细CD19-CD8-CD28-CD3zeta-CAR- mbIL15-HER1tTCellsNotyetrecruitingI12NCT03579888GINAKITCells(GD2.CAR.IL-15 RecruitingI24NCT03294954GTB-3550CD16/IL-15/CD33Tri- RecruitingI/II60NCT03214666iC9/CAR.19/IL15-transducedCB- RecruitingI/II36NCT03056339Ipilimumabinfusioncells胞疗法NKTCells)SpecificKillerEngager(TriKE™)NKcells+AP1903资料来源：MDPI15，（注：以上临床试验梳理摘自文献，可能不全或状态已发生变化）15Yang,Y.;Lundqvist,A.ImmunomodulatoryEffectsofIL-2andIL-15;ImplicationsforCancerImmunotherapy.Cancers2020,12,3586.N-803：进度最快的IL-15疗法，有望首批用于治疗NMIBCN-803IL-15IL-15突变体(IL-15N72D)与IL-15Rαsushi结构域以及IgG1FcIL-15RαsushiIgG1-Fc片段极大延长了药FDA曾授予了N-803快速通道资格和突破性疗法认定，2023年10月接受了N-803(Anktiva)联合卡介苗(BCG)的生物制剂许可申请(BLA)的重新提交，PDUFA日期为2024年4月23日。2020年12月，ImmunityBio宣布N-803治疗BCG不响应的非肌层浸润性原位膀胱II/III期试验(QUILT3.032)联合N-803治疗组患者完全缓解率达72%（51/71，任意时间59%12个月以上，完全缓解的中位持续时间为19.2个月。仅有1%2022年1月JM杂志更新了3.03223.9BCG联合-80371（588226.6个月时CR患者避免膀胱切除术概率分别为1至2级（86%图12：N-803及原以及作用 图13：N-803合BCG灌疗NMIBC免疫机理资料来源：ImmunityBio官网， 资料来源：ImmunityBio官网，国产设计各有特色，肿瘤免疫疗法有望突破通过梳理目前IL-2与IL-15notαIL-2与IL-15单机制疗法，与PD-(L)1或其他免疫通路靶点融合设计（比如IL-2/PD-1抗体融合蛋白、IL-15/PD-1）展现出了更优的临床潜力。在IL-2与IL15疗了具有特色的技术平台或设计了新一代的IL-2或IL-15非偏向性IL-2非偏向性IL-2融合TME靶向性Notα偏向性IL-2Notα偏向性IL-2+ICIs/VEGF单抗等Notα偏向性IL-2融合TME靶向图14：IL-2/IL-15物开非偏向性IL-2非偏向性IL-2融合TME靶向性Notα偏向性IL-2Notα偏向性IL-2+ICIs/VEGF单抗等Notα偏向性IL-2融合TME靶向①具备Treg细胞作用；②安全性差；③半衰期短；①对效应T细胞刺激作用强；②设计偏向性可用于治疗自免；①具备Treg细胞作用；②安全性差；③半衰期短；①对效应T细胞刺激作用强；②设计偏向性可用于治疗自免；；①具备Treg细胞作用②半衰期短；①不具备Treg细胞作用；；①具备Treg细胞作用②半衰期短；①不具备Treg细胞作用；②安全性更高；③维持记忆T细胞和NK细胞；资料来源：

Notα偏向性IL-2融合TME中特异性T细胞靶向α偏向性IL-2融合TME中特异性杀伤T细胞靶向 长效IL-15长效IL-15/IL-15Rα长效IL-15/IL-15Rα+BCG/ICIs等IL-15细胞疗法长效IL-15/IL-15Rα融合TME靶向长效IL-15/IL-15Rα融合TME中特异性杀伤T细胞靶向

NTKR-214联合O药III期失败CueBiopharma的CUE-101、罗氏的RG7461信达的IBI363（PD-1/IL-2）ImmunityBio的N-803信达生物：独创的IL-2Rα偏向性设计，兼具定位和双重免疫效果IBI363IBI363PD-1/IL-2First-in-ClassIL-2α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。图15：IL-2与PD-1单在TME中发挥用的制示图 资料来源：Nature16，为什么采用IL-2Rα偏向性设计？以前大家普遍认为IL-2Rα（即CD25）高表达于细胞，担心α-biasedIL-2会优先刺激细胞。但信达生物