盐酸倍他司汀的合成工艺研究

盐酸倍他司汀合成工艺研究【摘要】目的：优化以2-甲基吡啶和多聚甲醛为起始原料合成盐酸倍他司汀的合成工艺。方法：通过改变反应条件，比较在不同的反应条件下该合成路线中第一步反应产物2-羟乙基吡啶收率的高低。结果：该合成路线中第一步反应的原料2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳条件为：反应时间48小时，反应温度120℃，催化剂使用乙酸，溶剂为DMF，不分次投料。最优平均收率为26.0％，纯化后产物经过核磁共振氢谱确认结构。【关键词】合成工艺；条件优化；2-羟乙基吡啶；盐酸倍他司汀

Thestudyofthesynthesisofbetahistine[Abstract]Object:Tooptimizethesynthesisofbetahistinehydrochloridefrom2-methylpyridineandparaformaldehydeasstartingmaterials.Method:Comparingtheyieldof2-hydroxyethylpyridineunderdifferentreactionconditionsbychangingthereactioncondition.Result:Theoptimalsynthesisconditionsforsynthesizing2-hydroxyethylpyridinewerereactiontimeof36hours,reactiontemperatureof120℃,aceticacidusedascatalyst,determinedundertheconditionwithmolarratioof2-methylpyridineandparaformaldehydeis1:1.32.Itisthefirststepofthesynthesizingrouteofbetahistinehydrochloride,andthebestaverageyieldwas26.0%.Theproductstructurewascomfirmedby1H-NMRafterpurification.[Keywords]SyntheticprocessOptimize2-hydroxyethylpyridineBetahistinehydrochloride

目录1.前言 11.1研究背景和现状 11.2研究目的和意义 31.3研究内容 31.4预期结果 32.实验部分 52.1实验试剂 52.2实验方法 52.3实验步骤 52.4实验结果 52.4.1投料方式对收率的影响 52.4.2反应时间对收率的影响 62.4.3反应溶剂对收率的影响 72.4.4催化剂对收率的影响 72.4.5反应温度对收率的影响 83.讨论 93.1实验结果分析 93.2研究中遇到的其它问题 113.2.1多聚甲醛的前处理 113.2.2产物的后处理 114.结论 13参考文献 14致谢 15附录A 16.前言1.1研究背景和现状盐酸倍他司汀（BetahistineHydrochloride）化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐，是一种组胺H1受体（histamineH1receptor）的激动剂[1]。在临床上可以减少血液的粘稠度，也可以作为血管的扩张药，从而用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、脑供血不足、脑动脉硬化等[2]。盐酸倍他司汀能通过改善内耳血流量，从而治疗由不同原因引起的眩晕症状[3]。盐酸倍他司汀是目前临床上治疗梅尼埃病所使用的主要药物[4]。盐酸倍他司汀一般耐受性良好，不良反应的风险较少，是一种较为安全的药品。盐酸倍他司汀还可以和天麻素注射液、氯丙嗪联用治疗眩晕症；也可联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣[5~6]。目前，盐酸倍他司汀的合成路线主要有四种：第一种是以2-甲基吡啶和多聚甲醛为起始原料，合成2-羟乙基吡啶，再在氢氧化钾或氢氧化钠的催化下100℃脱水2h，得到2-乙烯基吡啶。然后2-乙烯基吡啶与甲胺盐酸盐在水溶液中回流，加成得到倍他司汀。之后在倍他司汀的异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀[7]。（图1）图1盐酸倍他司汀的第一种合成路线第二种是以2-甲基吡啶和多聚甲醛为起始原料，合成2-羟乙基吡啶，再溴化得到2-溴乙基吡啶。然后2-溴乙基吡啶与甲胺反应，得到倍他司汀[8]。之后在倍他司汀的异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀。（图2）图2盐酸倍他司汀的第二种合成路线[9]第三种是以2-吡啶乙胺和甲醇为起始原料，在镍铜固载铁氧催化剂作用下，在二甲苯溶液中回流24h，进行N-烷基化反应，得到倍他司汀。之后在倍他司汀的异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀。（图3）图3盐酸倍他司汀的第三种合成路线第四种是以2-叠氮乙基吡啶和甲醇为起始原料，在Ru(I)络合物催化下反应，得到倍他司汀。之后在倍他司汀的异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀。（图4）图4盐酸倍他司汀的第四种合成路线其中目前第一种和第二种在工业生产上的工艺较为成熟，但是第一种合成方法具有一定的副产物，需要分离纯化，第二种用到了有毒的溴化氢，会造成环境污染。第三种催化剂制备步骤繁琐，不适用于工业生产，第四种用到了易爆炸的叠氮化合物，也不适合工业生产。除此之外，也存在其他新兴的合成方法，如以金属茂为催化剂，取3-甲氨基丙腈、四氢呋喃、乙炔，在无水无氧环境下，在85～95℃下，一定压力下发生环化反应，一步合成倍他司汀[10]。之后在倍他司汀的异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀。目前，盐酸倍他司汀合成中间体2-羟乙基吡啶的合成方法研究较多。有不以2-甲基吡啶和多聚甲醛为起始原料合成倍他司汀方法，如以2-吡啶乙酸甲酯为原料，加入THF和DIBAL-H，在室温条件下合成2-羟乙基吡啶[11]。但目前主要方法仍然是通过2-甲基吡啶与多聚甲醛发生亲核加成反应而得到，该方法存在的主要问题是需要2-甲基吡啶的当量大于多聚甲醛，两者的比例常见为3:1~5:1。根据文献报道，在这个投料比下该方法的收率为60％～80％左右。考虑到2-甲基吡啶的价格相比于多聚甲醛昂贵，如何在保证高收率的情况下尽量减少2-甲基吡啶的用量，值得深入研究。1.2研究目的和意义本研究目的在于通过反应条件的对比优化，找到以2-甲基吡啶和多聚甲醛为原料合成2-羟乙基吡啶的最优方法，得到较高的收率，减少2-甲基吡啶的使用当量，克服目前工业上使用的合成方法中2-甲基吡啶用量过多的问题。本研究的意义是改进盐酸倍他司汀的合成工艺，为工业化生产提供参考。1.3研究内容以2-甲基吡啶和多聚甲醛合成2-羟乙基吡啶后，在氢氧化钾或氢氧化钠作用下，在100℃条件下脱水2h，得到2-乙烯基吡啶，然后将2-乙烯基吡啶与甲胺盐酸盐在水溶液中回流，经加成反应得到倍他司汀，之后在异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀。该合成盐酸倍他司汀的工艺路线在工业上虽然较为成熟，但是对于第一步制备2-羟乙基吡啶的反应，尚有进一步优化的空间，本研究重点针对这一步进行条件优化。在这一步反应中，温度、时间、催化剂等条件均可能对产品收率和纯度造成影响。目前相关文献报道的方法中，为了使反应能更好的向右进行，同时减少2-甲基吡啶被多个甲醛取代生成的副产物，往往投料比需要2-甲基吡啶的摩尔量是多聚甲醛的数倍，但是2-甲基吡啶较为昂贵而多聚甲醛较为便宜。因此本次实验中固定两者的投料比1:1.32，希望能解决现有方法中2-甲基吡啶过量的问题，节约物料，实现反应经济性。1.4预期结果在原料投料比为1:1.32的条件下，改变催化剂为甲酸、乙酸、三乙胺，得到在该投料比下此反应的最佳催化剂。改变反应溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO），得到在该投料比下此反应的最佳溶剂。改变反应温度为100℃、120℃、140℃，得到在该投料比下此反应的最佳反应温度。改变反应时间为36h、40h、48h、60h，得到在该投料比下此反应的最佳反应时间。改变投料方式为分次投料或不分次投料，得到在该投料比下的最佳投料方式。通过改变这些反应条件，从而找到该投料比下最优的总体反应条件并实现最佳收率。

2.实验部分2.1实验试剂和仪器试剂：2-甲基吡啶（上海麦克林生化科技股份有限公司）、多聚甲醛（阿拉丁试剂）、乙酸（阿拉丁试剂）、三乙胺（阿拉丁试剂）、甲酸（阿拉丁试剂）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（上海麦克林生化科技股份有限公司）、二甲基亚砜（DMSO）（上海麦克林生化科技股份有限公司）、乙酸乙酯（广州化学试剂厂）、石油醚（广州化学试剂厂）、无水硫酸钠（广州化学试剂厂）等均为化学纯。仪器：500mL圆底烧瓶、50mL圆底烧瓶、25mL圆底烧瓶、球形冷凝管、分液漏斗、SZCL-3B数显智能控温磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）、RE-5203旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）等。2.2实验方法在以2-甲基吡啶和多聚甲醛合成2-羟乙基吡啶的反应中，通过改变反应条件，比较在不同的条件下收率的高低。（1）此反应为亲核取代反应，酸或碱均可用作催化剂，因此选用甲酸、乙酸、三乙胺为催化剂，比较产率高低。（2）此反应需要在极性溶剂中进行，因此选用水、DMF、DMSO为溶剂，比较产率高低。（3）此反应需要在高温条件下进行，因此选择100℃、120℃、140℃三个反应温度，比较产率高低。（4）改变反应时间，选择36h、40h、48h、60h四个反应时长，比较产率高低。（5）改变投料方式，选择3次分批投料和不分次投料，比较产率高低。2.3实验步骤将2-甲基吡啶5mL、多聚甲醛2.0g和相应的酸碱催化剂加入到含有水0.7mL和溶剂5mL的圆底烧瓶中，在高温条件下反应相应的时间后，加13mL水转移到分液漏斗中，使用25mL石油醚进行萃取13次，除去水层中的原料及大部分副产物，弃去油层保留水层。再加25mL水，使用50mL乙酸乙酯萃取13次，收集有机层，用水洗涤一次后加入无水硫酸钠除水，旋蒸去除有机溶剂得到产物油状2-羟乙基吡啶。2.4实验结果2.4.1投料方式对收率的影响以收率作为考查指标，考查分次投料是否对收率有影响。在这一组实验中固定反应温度均为120℃，反应时间均为36h，溶剂均为DMF，催化剂均为甲酸。在实验1中多聚甲醛不分次投料，在实验2中多聚甲醛在起始反应时加入0.6g，在反应开始12h时再加入0.6g，在反应开始24h时再加入0.8g。实验1所得收率为14.0％，实验2所得收率为13.6％。（图5，表1）图5投料方式对收率影响实验中固定的反应条件表1投料方式对收率的影响投料方式收率实验1不分次投料14.0％实验2分次投料13.6％2.4.2反应时间对收率的影响以收率作为考查指标，考查不同反应时间对收率的影响。在这一组实验中固定反应时间均为48h，溶剂均为DMF，催化剂均为甲酸，投料方式均为不分次投料。在实验1中反应时间为36h，在实验2中反应时间为40h，在实验3中反应时间为48h，在实验4中反应时间为60h。实验1所得收率为14％，实验2所得收率为14.7％，实验3所得收率为17.2％，实验4所得收率为16.7％。（图6，表2）图6反应时间对收率影响实验中固定的反应条件表2反应时间对收率的影响时间收率实验136h14.0％实验240h14.7％实验348h17.2％实验460h16.7％2.4.3反应溶剂对收率的影响以收率作为考查指标，考查不同溶剂对收率的影响。在这一组实验中固定反应温度均为120℃，反应时间均为48h，催化剂均为甲酸，投料方式均为不分次投料。在实验1中溶剂为DMF，在实验2中溶剂为DMSO，在实验3中溶剂为水。实验1所得收率为17.2％，实验2所得收率为16.5％，实验3所得收率为3.2％。（图7，表3）图7反应溶剂对收率影响实验中固定的反应条件表3反应溶剂对收率的影响溶剂收率实验1DMF17.2％实验2DMSO16.5％实验3水3.2％2.4.4催化剂对收率的影响以收率作为考查指标，考查催化剂对收率的影响。在这一组实验中固定反应时间均为48h，反应温度均为120℃，溶剂均为DMF，投料方式均为不分次投料。在实验1中所用催化剂为甲酸，在实验2中所用催化剂为乙酸，在实验3中所用催化剂为三乙胺。实验1所得收率为17.2％，实验2所得平均收率为26.0％，实验3中所得收率为14.8％。（图8，表4）图8催化剂对收率影响实验中固定的反应条件表4催化剂对收率的影响催化剂收率实验1甲酸17.2％实验2乙酸26.0％实验3三乙胺14.8％2.4.5反应温度对收率的影响以收率作为考查指标，考查反应温度对收率的影响。在这一组实验中固定时间均为48h，溶剂均为DMF，催化剂均为乙酸，投料方式均为不分次投料。在实验1中温度为100℃，在实验2中温度为120℃，在实验3中温度为140℃。实验1所得收率为11.7％，实验2所得平均收率为26.0％，实验3所得收率为9.5％。（图9，表5）图9反应温度对收率影响中固定的反应条件表5反应温度对收率的影响反应温度收率实验1100℃11.7％实验2120℃26.0％实验3140℃9.5％3.讨论3.1实验结果分析由实验结果可知，2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳合成条件为：反应时间48小时，反应温度120℃，催化剂使用乙酸，不分次投料。反应的重现性良好，经验证，平均收率为26.0％。在目前文献所报道的2-甲基吡啶相对于多聚甲醛用量过多的情况下，若是以所用2-甲基吡啶的摩尔量计算收率，目前文献报道的收率在18％左右，本研究的平均收率高于一般文献所报道的收率。在考查投料方式对收率的影响实验中，设想分次投料可能会增加收率，因为将多聚甲醛分次投料可使在总体投料比为1:1.32的情况下，每一反应阶段内的2-甲基吡啶相对于多聚甲醛是过量的，有利于反应正向进行。但是实验结果证明分次投料不能增加产率，可能是因为在分次投料的条件下，后加入的原料和先加入的原料所反应的时间并不相同，从而导致先加入的原料反应时间过长，而后加入的原料反应时间不足，反而减少收率。在考查反应时间对收率的影响实验中，由相关文献得知此反应耗时较长，文献中所报道的该反应的最佳时间由于原料投料比及其它反应条件各有差异，但基本都是30小时以上。因此本实验选用了36h、40h、48h、60h四个反应时长，比较收率大小。实验结果表明反应时间为48h是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳反应时间。从实验结果中可以看到，随着反应时间的延长，反应收率逐渐增加，但是超过48小时后反应收率反而减少。在实验中观察到反应时间为36h和反应时间为40h的反应液颜色为淡黄色，反应时间为48h的反应液颜色为橙色，反应时间为60h的反应液颜色为黑色。推测可能是反应36h和40h时还未充分反应，而反应时间为60h时反应时间过长导致副产物增多，反应时间48h时反应较为充分，且没有生成过多的副产物。在考查反应温度对收率的影响实验中，由相关文献得知此反应需要在较高的温度下进行，文献中所报道的反应温度均为100℃以上。因此本实验选用了100℃、120℃、140℃三个反应温度，比较收率大小。实验结果表明120℃是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳反应温度。从实验结果中可以看到，随着反应温度的升高，反应收率逐渐增加，但是超过120℃后反应收率反而减少。在反应时间结束时观察到反应温度为100℃的反应液颜色为淡黄色，反应温度为120℃的反应液颜色为橙色，反应温度为140℃的反应液为黑色，且后处理过程中萃取时分层较为缓慢。推测可能是反应温度为100℃时此反应进行较慢，而反应温度为140℃时该反应会生成较多的副产物，反应温度为120℃时能够保证此反应的反应速度且不会生成过多的副产物。在考查催化剂对收率的影响实验中，由相关文献得知此反应为亲核取代反应，可以选择酸或碱作为反应的催化剂。本实验选用了甲酸、乙酸、三乙胺这三种较为常见且文献报道较多的催化剂，比较收率大小。实验结果表明乙酸是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳催化剂。另外在实验中观察到以三乙胺作为催化剂的反应液在反应时间结束时为淡黄色，以甲酸作为催化剂的反应液在反应时间结束时为黑色，以乙酸作为催化剂的反应液在反应时间结束时为橙红色。在此反应条件下，乙酸作为催化剂所得收率优于甲酸和三乙胺可能由于多方面的因素，如：催化剂本身酸碱的强度的影响、催化剂的分子结构，以及催化剂的沸点高低不同，导致催化剂与溶液形成的共沸物沸点的高低不同，从而间接影响了整体的反应温度。在考查溶剂对收率的影响实验中，由相关文献得知此反应为亲核取代反应，在极性溶剂中有利于亲核取代反应的中间体的形成，更有利于此反应的进行，并且原料均有一定的极性，因此本实验选用了实验室中常见的极性溶剂：水、DMF、DMSO作为溶剂。实验结果表明DMF是2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳溶剂。在反应时间结束时观察到以DMF作为溶剂的反应液颜色为淡黄色，以DMSO作为溶剂的反应液的颜色为淡橙色，以水作为溶剂的反应液的颜色为粉红色。从实验结果中可以看到，以水作为溶剂所得收率明显低于以DMF、DMSO作为溶剂所得的收率。这可能是因为水的沸点较低，加入低沸点催化剂后溶剂的沸点更低，难以达到此反应所需的温度。DMF、DMSO作为溶剂所得收率相差不大，以DMF作为溶剂在此反应中优于以DMSO作为溶剂可能是因为两者极性的差别。3.2研究中遇到的其它问题3.2.1多聚甲醛的前处理多聚甲醛是甲醛水溶液脱水缩合所形成的聚合物，是白色无定形粉末。多聚甲醛的分子式是HO(CH2O)nH，聚合度n值为8～100。使用时可以在水中溶解为甲醛水溶液，可作为工业甲醛替代品使用。多聚甲醛在工业上主要用于农药和树脂生产，在其他化学化工领域如：制备精细化工中间体、制药方面也有一定的应用，用途十分广泛[12]。在以2-甲基吡啶和多聚甲醛为原料合成2-羟乙基吡啶的反应中，多聚甲醛不能直接和2-甲基吡啶发生反应，需要解聚成单体甲醛才能和2-甲基吡啶发生反应。因此本实验中首先要考虑的就是如何将多聚甲醛解聚为单体甲醛。多聚甲醛易溶于热水，微溶于冷水，能溶于稀酸和稀碱。有文献报道多聚甲醛可在水溶液中通过加热解聚，或是酸催化解聚以及碱催化解聚。多聚甲醛在DMF、DMSO等常见极性溶剂中溶解度极小，因此在本研究中溶剂均需要加入少量水作为混合溶剂，使多聚甲醛溶解并在加热条件下分解。在本研究初期，尝试用0.3毫升水（水和多聚甲醛的摩尔比为0.025:1）和相应溶剂制成混合溶剂。在反应时间结束后烧瓶壁上残留有大量的白色固体，其主要成分为甲醛。因此推断所加入的水过少，不足以使多聚甲醛完全溶解并分解，造成了多聚甲醛的浪费。在此之后尝试用1毫升水（水和多聚甲醛的摩尔比为0.083:1）和相应溶剂制成混合溶剂。在反应时间结束后溶液清澈，瓶壁上无甲醛残留，但是过多的水会和溶剂形成共沸混合物，降低溶液的沸点，使反应温度达不到反应所需的温度。因此在多次尝试后，确定了在反应体系中加入水的含量为0.7毫升（水和多聚甲醛的摩尔比为0.06:1），既能保证多聚甲醛完全溶解并在高温下分解，也能保证反应溶液的沸点达到反应所需的温度。3.2.2产物的后处理在反应结束后，需要将产物2-羟乙基吡啶从反应液中分离。反应液中有原料2-甲基吡啶、甲醛、催化剂、溶剂、水、产物及副产物，需要选用合适的方法进行后处理。工业上常用减压蒸馏收集馏分的方法分离产物。但是限于实验室条件，无法用减压蒸馏复现该方法。由于原料、催化剂、溶剂、水等的沸点均低于产物的沸点，且沸点相差较大，因此在本研究的初期尝试使用常压蒸馏的方法分离2-羟乙基吡啶。由TLC(薄层色谱层析）（展开剂为乙酸乙酯:石油醚=6:1）结果判断在较高的温度下可以将原料2-甲基吡啶完全除去，但是蒸馏一段时间后副产物明显增多，且无法将副产物除去。在本研究中曾采用硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯:石油醚=6:1）的后处理方法分离产物，可以得到较好的分离效果，但是硅胶柱层析不利于工业化生产。最终在本次研究中采用多次萃取的方法进行后处理，将2-羟乙基吡啶从反应液中分离。2-羟乙基吡啶的极性较大，而2-甲基吡啶的极性较小，由TLC结果可知该反应的主要副产物点比2-甲基吡啶的极性更小。由TLC结果可知2-羟乙基吡啶在石油醚中溶解性极小，而2-甲基吡啶和副产物在石油醚中有一定的溶解性。用石油醚多次萃取，即可几乎完全除去2-甲基吡啶和副产物。之后用乙酸乙酯从反应液中多次萃取得到2-羟乙基吡啶，再用水萃取一次除去残留的催化剂、溶剂等，旋蒸干后即可得到较纯的产物。此后处理方法可用于工业化生产。

4.结论以2-甲基吡啶和多聚甲醛为起始原料合成盐酸倍他司汀中，第一步反应2-甲基吡啶和多聚甲醛在投料摩尔比为1:1.32的条件下合成2-羟乙基吡啶的最佳合成条件为：反应时间48小时，反应温度120℃，催化剂使用乙酸，溶剂为DMF，不分次投料。所得平均收率为26.0％。反应时间太长、反应温度太高会导致副产物变多，影响收率；反应时间太短，反应温度太低会导致反应不能充分进行，也会影响收率。本研究在原料比为1:1.32的条件下实现2-羟乙基吡啶的高效合成，能够为工业化生产节省原料成本提供参考。本研究采用的实验方法及步骤、所用试剂适用于大规模工业化生产。

参考文献[1]蒋敏，张春桃，叶绿行，等.正交优化盐酸倍他司汀的合成工艺[J].安徽化工,2012(06):19-20.[2]刘雪梅.奥氮平介导大鼠脂代谢紊乱及倍他司汀干预研