换瓣病人术后服用华法林抗凝情况调查

换瓣病人术后服用华法林抗凝情况调查【摘要】目的：探究进行过瓣膜置换术的病人在临床药师干预下服用华法林进行抗凝的情况，为临床安全运用华法林提供参考。方法：①纳入符合标准、无用药禁忌的瓣膜置换术后服用华法林的患者，随机将患者分为两个大组，分别为干预组和对照组；②对干预组进行药学监护、用药宣教和每日观察干预组PT-INR和各项能反应华法林抗凝效果的指标值并进行药学方面的建议等临床药师干预措施，而对非干预组则不进行以上措施；③对所有纳入的病人进行基本信息查询和搜集，如对性别、年龄、现病史、个人史、家族史和手术方式等信息进行搜集；④所有患者随访3个月，收集特定天数的PT-INR值，以及各项能反应华法林抗凝效果的指标值，例如：血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶原活动度等；⑤比较两组术后服用华法林治疗三个月后INR达到1.8-2.5治疗范围的时间(TTR)百分比、一般TTR≥85％时服用华法林预防栓塞的疗效才能体现出来；TBR：统计INR>3的百分数；TAR：统计INR<2的百分数；以及一些出血事件的差异。结果：两组基线特征比较差异无统计学意义（P>0.05）；在干预组与对照组的TTR比较中，两组间有显著性差异（P<0.05），干预组（52.00%）的TTR值较对照组（36.00%）明显升高；比较两组的达到稳定INR范围的时间、INR>3的比例、出血概率，两组间存在显著差异（P<0.05），干预组明显低于对照组。结论：瓣膜置换病人术后在临床药师干预下服用华法林的抗凝预后情况更好。【关键词】华法林；心脏瓣膜置换手术；PT-INR；TTR；出血事件InvestigationofWarfarinAnticoagulationafterValveReplacement [Abstract]Objective:Toexplorethesituationofwarfarinanticoagulationinpatientswithvalvereplacementundertheinterventionofclinicalpharmacists,andtoprovidereferenceforthesafeuseofwarfarininclinicalpractice.Methods:①Patientswhometthecriteriaandtookwarfarinaftervalvereplacementwithoutdrugcontraindicationswereincludedandrandomlydividedintocontrolgroupandinterventiongroup.(2)Medicationguidance,medicationeducationanddailyobservationofPT-INRandallindexesreflectingtheanticoagulanteffectofwarfarinintheinterventiongroupweregivenclinicalpharmacistsinterventionmeasures,whilethenon-interventiongroupwasnotgiventheabovemeasures;③Thebasicinformationofallpatientswasqueriedandcollected,suchasgender,age,presentmedicalhistory,personalhistory,familyhistoryandsurgicalmethods.(4)Allpatientswerefollowedupfor3months,andPT-INRvaluesofspecificdayswerecollected,aswellasindexesreflectingtheanticoagulanteffectofwarfarin,suchasplasmaprothrombintime,activatedpartialthrombintimeandprothrombinactivity,etc.⑤Onlybycomparingthepercentageoftime(TTR)whenINRreachedthetreatmentrangeof1.8-2.5afterthreemonthsofpostoperativewarfarintreatmentbetweenthetwogroups,andwhenTTR≥85%,cantheeffectofwarfarinpreventionofembolismbereflected;TBR:statisticsofthepercentageofINR>3;TAR:statisticsofthepercentageofINR<2;Andsomedifferencesinbleedingevents.Results:Therewasnosignificantdifferenceinbaselinecharacteristicsbetweenthetwogroups(P>0.05).TheTTRvalueoftheinterventiongroup(52.00%)wassignificantlyhigherthanthatofthetraditionalgroup(36.00%),andthedifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).Comparedwiththetwogroups,thetimetoreachthestableINRrange,theproportionofINR>3andtheprobabilityofbleeding,Thereweresignificantdifferencesbetweenthetwogroups(P<0.05),withtheinterventiongroupsignificantlylowerthanthecontrolgroup.Conclusion:Theanticoagulantprognosisofvalvularreplacementpatientsaftertakingwarfarinwiththeinterventionofclinicalpharmacistsisbetter.[Keywords]WarfarinHeartvalvereplacementsurgeryPT-INRTTRBleedingevents目录119701前言 1207752资料与方法 237992.1研究对象 289892.2纳入与排除标准 226842.3研究方法 28302.3.1考察指标 3312392.3.2统计学方法 3269863结果 4315473.1入选患者基线特征 4215813.2干预组患者的术后出院恢复情况 5210473.3干预组和对照组患者出院后不良反应发生情况对比 8210473.4两组患者华法林抗凝疗效指标比较 9331239.4.1两组各项指标比较 10312393.4.2两组患者TTR比较`X±S 10269864讨论 13210474.1出现的问题 14431239.1.1患者不配合随访 14431239.1.2干预组和对照组达稳定INR时间无显著差异 15431239.1.3患者抗凝质量未达到理想效果 1532527参考文献 1731991综述 1921606参考文献 222249致谢 24前言华法林(Warfarin)是一类基本结构为4-羟基香豆素的物质，分子量为308.32800，属于香豆素类口服抗凝药。该药作用机制有三方面：第一方面，华法林为口服维生素K环氧化物还原酶复合体（VKOR）的特异性拮抗剂；第二方面，抑制羧基化酶；第三方面，因为华法林和维生素K有相似的结构，所以诱导肝脏产生维生素K的依赖性凝血因子前体物质的产生，但该物质不具备凝血功能，并且能降低由凝血酶诱导的血小板聚集反应。华法林为香豆素类口服抗凝药，也是当下适应症最多、循证医学证据最充足的口服抗凝药，但是因为个体间运用时药效差异大和治疗窗较为狭窄的原因，一些不良反应也因此容易发生，其中较为严重的不良反应为出血性不良反应，主要有轻微出血和严重出血，其中轻微出血包括①牙龈出血：刷牙时或进行其它要触碰到牙龈的行为时牙龈变的脆弱更容易出血的情况；②月经过多：女性来月经的时间较未服药之前变长，月经量较未服药之前变多的情况；③皮肤黏膜瘀斑，四肢或躯干的皮肤上出现压之不褪色的暗红或紫红色斑片的情况；严重出血可表现为消化道出血、肉眼血尿，甚至可以发生颅内出血[1]；通常在用药后第3-8日可能会出现非出血性的少见不良反应，比如有急性血栓形成，包括了皮肤坏死和肢体坏疽[1]；除此之外华法林还会因为对骨蛋白的合成有干扰作用，所以容易导致骨质疏松和血管钙化，而特殊人群中如孕妇服用华法林则极有可能使得胎儿骨质发育异常[1]。所以华法林抗凝不足容易发生血栓栓塞，抗凝过度容易发生出血。华法林的药效受到许多因素影响，所以临床对华法林的合理运用显得非常重要[2]。药学类的干预措施则是有效提高华法林合理运用的有效措施之一，比如对患者进行诸如药学服务、提供药物知识；监察医生开具的处方是否合理，根据医生的诊断和患者的现病史、基础疾病、既往病史、家族史、过敏史等数据信息为患者提供用药建议和解答患者对于药物的问题；而在这之中临床药师则为药学类干预措施的主导者，他（她）们可以通过调整用药方案[3]，根据患者的疾病状态设计好抗凝治疗的药学服务流程，与医师一起讨论确定目标INR范围和初始剂量，同时监测患者用药状况，及时调整用药方案和剂量，使INR维持在2-3[3]之间检测用药效果、进行用药教育等多种方式为医师及患者提供更好的药学服务，以期使得患者的疾病得到最大化的疗愈。资料与方法研究对象选取2022年1月-2023年3月在我院住院并进行瓣膜置换手术，且术后服用华法林的患者。其中男43例，占比39.81%；女65例，占比60.19%，年龄在20-76岁范围内，中位年龄为54岁，其中<47岁年龄段23例，47-54岁年龄段27例，54-60岁年龄段26例，60-76岁年龄段32例；按临床药师是否进行干预分组，其中干预组53人，非干预组55人。纳入与排除标准纳入标准：①在我院住院进行心脏瓣膜置换，且术后需要长时间服用华法林的患者；②年龄在18岁以上；③愿意接受临床药师的用药宣教、用药建议及其他药学类干预措施；④同意临床药师对其进行出院后三个月的随访。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女；②出院后参加过其他临床试验研究的患者；③同时具有较多基础疾病的患者；④同时患有显著影响凝血功能的血液系统疾病，恶性肿瘤，严重肝肾功能障碍，心力衰竭，血压≥180/110mmHg，长期腹泻和生命体征处于终末期的患者[4]。研究方法随机选择病人并分为干预组和对照组，对照组的患者遵从由临床医生确定的华法林用药剂量和抗凝方案，同时由医生或护士展开对患者的用药监督；干预组则由临床药师在此基础上对患者进行药学干预[5]：①全程参与患者的抗凝治疗过程，并在参与的过程尽量避免使用生涩难懂的专业语言，而是多用较为直白、容易让人理解的语言对患者展开用药指导；重点将华法林抗凝治疗的目的、方法、不良反应表现、重要性和一些可能与华法林存在相互作用的药物和食物等告知患者，同时向患者阐述PT-INR的意义和应保持的范围，确保华法林的抗凝值在治疗期间可维持于1.8～2.5之间。②积极参与医师查房，并对瓣膜置换手术后服用华法林的患者的基本情况、既往病史、现病史、家族史、身高体重、PT-INR、手术情况和华法林使用等情况进行搜集，并对患者提出的有关华法林的问题进行积极回答。③通过用药宣教的方式告知患者在华法林的治疗期间可能会产生的药物不良反应，并对每日各患者华法林用药情况进行详细地监督与记录；通过增进患者对自身所患疾病和华法林用药知识的学习，从而达到减低药物不良反应发生的概率的目的。④做好对已纳入需要长期服用华法林的患者进行病情随访，了解病人出院后疾病恢复情况，出院后用药效果、PT-INR值以及不良反应发生情况，并在此过程中积极解答病人提出的问题。考察指标终点指标为在启动华法林治疗第12周时INR达到1.8-2.5治疗范围的时间(TTR)百分比[6]。本课题采用的是达标随访百分比，即在总随访次数中，达到目标INR的次数所占百分数[7]。次要终点指标包括:①INR>3的比例；②达到稳定INR的时间；③出血事件；④INR<2的比例。统计学方法采用SPSS22.0软件进行分析，计数资料采用百分比表示，计量资料以`x±S表示。组间计数资料采用卡方检验，计量资料的比较采用配对t检验[8]，检验水准P＝0.05。结果入选患者基线特征纳入统计分析的108例进行了瓣膜置换手术且需要长期服用华法林的患者中，男性43例，女性65例；年龄最大76岁，最小20岁，平均54.05岁。如表1所示，两组基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。表1组干预和对照组基线特征比较基线特征干预组(`x±s)(n=53)对照组(`x±s)(n=55)t/X2P值年龄/岁53.45±11.2354.55±10.45-0.5050.615BMI22.79±2.4822.96±2.79-0.3180.752身高(m)1.62±0.091.61±0.090.3560.723体重(kg)59.67±7.9059.64±8.640.0220.982性别：男(n，%)23(43.40)35(63.64)0.5570.455性别：女(n，%)30(56.60）20(36.36)INR监测次数(3个月之内)5.70±3.056.30±3.87-0.8780.384吸烟(n，%)5(9.43)4(7.27)0.0030.954不吸烟(n，%)48(90.57)51(92.73)喝酒(n，%)2(3.77)0(0.00)0.0010.238不喝酒(n，%)51(96.23)55(100.00)干预组和对照组患者的术后出院不良反应的基本情况干预组总共有53例瓣膜置换患者，总共发生6例不良反应，其中出院后发生出血情况1例、精神情况不佳1例、抵抗力下降1例、声音嘶哑1例和睡眠质量下降2例，具体情况见表2。对照组总共有55例瓣膜置换患者，总共发生30例不良反应，其中出院后发生鼻粘膜或皮下出血2例、伤口出血较久不愈3例、瘀斑3例、牙龈出血2例、肩周炎或关节活动轻微受限3例、抵抗力下降3例、皮肤红斑伴瘙痒2例、声音嘶哑/饮水呛咳4例、睡眠质量下降5例、头晕2例、下肢凹陷性水肿1例，详情见表3。表2干预组产生不良反应患者基本情况编号性别年龄（岁）出院恢复情况体重(kg)身高(m)BMI1女性56出院后出现精神萎靡表现，其它一般情况正常47.51.5519.772女性68出院后出现睡眠质量下降的情况441.5618.083女性681.出院后出现身体抵抗力下降的情况2.无其他出血情况541.5522.484男性26出院后出现睡眠质量下降的情况571.817.595男性471.出院后皮肤出现瘀斑2.后回院检查发现INR偏高，予维生素K1拮抗，并复查凝血功能651.722.496男性39患者出院后出现声音嘶哑的情况821.7825.88表3对照组产生不良反应患者基本情况编号性别年龄（岁）出院恢复情况体重(kg)身高(m)BMI1男性49岁患者出院后出现声音嘶哑，用声多时感疲劳的情况701.7423.122女性35岁出院后出现鼻出血的情况571.5523.733女性58岁患者出院后出现偶尔有有痰、头晕的情况581.5623.834男性54岁出院后出现伤口疼痛、伤口愈合缓慢的情况631.7221.305女性35岁出院后出现鼻出血的情况571.5523.736男性51岁该患者出院后皮肤出现瘀斑1011.831.177女性76岁患者出院后出现声音嘶哑，饮水轻度呛咳的情况581.6321.838女性57岁该患者出院后皮肤出现瘀斑591.5325.209女性71岁患者出院后出现皮肤红斑的情况551.5522.8910女性60岁患者出院后出现双臀部皮肤红斑伴瘙痒的情况651.7521.2211男性50岁出院后皮肤出现瘀斑661.7421.8012女性62岁患者出院后睡眠状态较难保持，易从睡梦中醒来591.6421.9413男性53岁患者出院后出现声音嘶哑的情况631.6224.0114女性62岁该患者出院后胸骨正中切口出现红肿、愈合变慢的情况45.91.5219.8715女性62岁该患者出院后出现牙龈出血的情况791.5831.6516女性59岁患者出院后出现头晕、四肢无力的情况641.5526.6417男性59岁患者出院后睡眠质量下降601.720.7618女性53岁患者出院后出现咳痰易、下肢凹陷性水肿561.5523.3119女性61岁患者出院后入睡较为困难，睡眠状态较难保持521.5322.2120女性58岁患者出院后出现牙龈红肿易出血的情况441.519.5621男性44患者出院后出现左肩关节疼痛的情况，而且该疼痛呈现逐渐加重的表现441.519.5622女性49岁患者出院后身体抵抗力变差661.4929.7323女性72岁患者出院后身体抵抗力下降551.5323.5024男性60岁患者出院后出现身体抵抗力下降的情况601.7120.5225女性59岁患者出院后其他情况尚可，无出血事件，但是夜间睡眠质量不好，容易出现失眠的情况571.5523.7326男性53岁患者出院后出现右肩关节疼痛的情况，偶有右手麻木，夜间会有痛醒的情况61.51.5724.9527女性58岁患者出院后出现夜间睡眠质量低的情况，容易出现失眠531.620.7028男性74岁患者出院后出现饮水呛咳的情况601.6522.0429男性43岁患者出院后偶尔出现左手麻木的情况68.51.5827.4430女性36岁患者出院后出现术口渗液，伤口愈合不良的情况521.5222.51干预组和对照组患者出院后不良反应发生情况对比不良反应：干预组和对照组的不良反应发生情况相比得到χ2=28.114，p=0.005（P<0.05），所以两组差异有统计学意义，干预组具有更低的不良反应发生率；其中在干预组中主要的不良反应有睡眠质量下降2例、鼻粘膜或皮下出血1例、抵抗力下降1例、精神情况不佳1例和声音嘶哑/饮水呛咳1例；对照组主要不良反应事件有：睡眠质量下降5例、声音嘶哑/饮水呛咳4例、伤口出血较久不愈3例、瘀斑3例、鼻粘膜或皮下出血2例、牙龈出血2例等不良反应，详情见表4。其中出血/不出血事件：干预组和对照组相比得到χ2=7.834，p=0.005（P<0.05），所以两组差异有统计学意义，干预组药物发生出血的概率更低；其中干预组主要出血事件有鼻粘膜或皮下出血1例，而对照组主要出现的出血事件有：伤口出血较久不愈3例、瘀斑3例、鼻粘膜或皮下出血2例、和牙龈出血2例，详情见表5。表4干预组和对照组患者出院后不良反应发生情况卡方检验分析结果 题目名称组别(%)总计χ2p干预组对照组事件鼻粘膜或皮下出血1(1.89)2(3.64)3(2.78)28.1140.005**伤口出血较久不愈0(0.00)3(5.45)3(2.78)瘀斑0(0.00)3(5.45)3(2.78)牙龈出血0(0.00)2(3.64)2(1.85)精神情况不佳1(1.89)0(0.00)1(0.93)肩周炎、关节活动轻微受限0(0.00)3(5.45)3(2.78)抵抗力下降1(1.89)3(5.45)4(3.70)睡眠质量下降2(3.77)5(9.09)7(6.48)皮肤红斑伴瘙痒0(0.00)2(3.64)2(1.85)声音嘶哑/饮水呛咳1(1.89)4(7.27)5(4.63)头晕0(0.00)2(3.64)2(1.85)下肢凹陷性水肿0(0.00)1(1.82)1(0.93)未发生不良反应47(88.68)25(45.45)72(66.67)总计5355108注：与干预组比较，*p<0.05**p<0.01表5对照组和干预组的出血/不出血事件卡方检验分析结果题目名称组别(%)总计χ2p出血/不出血事件干预组对照组7.8340.005**出血事件1(1.89)10(18.18)11(10.19)不出血事件52(98.11)45(81.82)97(89.81)总计5355108注：与干预组比较，*p<0.05**p<0.01两组患者华法林抗凝疗效指标比较采用INR在目标范围（1.8-2.5）内时间的百分比（TTR）、达到INR稳定范围的时间（天数）、INR<2(%)和INR>3(%)等指标作为评价临床药师参与抗凝治疗管理效果的指标[9]，并采用卡方检验或t检验分析这些指标分别在干预组和对照组中是否存在显著性差。两组各项指标比较对干预组和对照组的TTR进行配对t检验，数据结果表明干预组的TTR平均值为53%，对照组TTR平均值为35%，t=9.731，P<0.01，因此二者TTR存在显著差异，干预组的TTR明显高于对照组(见表6)。对干预组和对照组的INR<2进行配对t检验，数据结果表明干预组的INR<2平均值为56%，对照组INR<2平均值为43%，t=2.748，P=0.008，P<0.01，因此二者INR<2存在显著差异，干预组的INR<2明显高于对照组(见表6)。对干预组和对照组的INR>3进行配对t检验，数据结果表明干预组的INR>3平均值为6.99%，对照组INR>3平均值为14.00%，t=-2.018，P=0.049，P<0.05，因此二者INR>3存在显著差异，干预组的INR>3明显低于对照组(见表6)。对干预组和对照组的达到INR稳定范围的时间进行配对t检验，数据结果表明干预组达到INR稳定范围的时间平均值为28.7天，对照组达到INR稳定范围的时间平均值为33.21天，t=-0.433，P=0.672，P>0.05，因此虽然干预组的达到INR稳定范围的时间整体小于对照组的时间，但两组之间的达到INR稳定范围的时间无显著性差异(见表6)。表6两组各项指标比较(`x±s)组别TTR(%)INR>3(%)INR<2(%)达到INR稳定范围的时间（天数）干预组(n=53)53.00±19.006.99±10.0056.00±24.0028.7±28.28对照组(n=55)35.00±19.0014.00±22.00*143.00±24.1133.21±34.60t值9.731-2.0182.748-0.433P值0.000*20.049*10.008*20.672注：与干预组比较，*1PP<0.05，P*2P<0.01两组患者TTR比较`X±S采用Rosendaal[10]建立的线性内插法计算患者的TTR。其中TTR<58%表明患者的抗凝治疗质量略低[11－13]；58%≤TTR≤70%表明患者抗凝治疗质量可以接受；TTR>70%表明患者抗凝治疗质量最佳[9]。对干预组和对照组TTR所在区间进行卡方检验，结果为χ2=11.394，p=0.003，p<0.01，表明干预组和对照组的各TTR区间内的患者人数互相存在显著差异，详情见表7。在得到干预组和对照组的TTR区间内的患者人数互相存在显著差异的结果之上，进一步对各区间TTR值进行配对t检验分析。其中在TTR<58%区间内，干预组和对照组TTR平均值分别为40%和32%，t值为2.24，p值为0.014（p<0.05），两组TTR具有显著差异；在58%≤TTR≤70%区间内，干预组和对照组TTR平均值分别为66%和60%，t值为3.56，p值为0.0046（p<0.01），两组TTR具有显著差异；在TTR>70%区间内，干预组和对照组TTR平均值分别为79%和73%，t值为2.37，p值为0.042（p<0.05），两组TTR具有显著差异；三组区间内干预组的TTR值均高于对照组TTR值，其中58%≤TTR≤70%区间中干预组和对照组的TTR值差异最显著，p值为三组中最小的一组，详情见表8。表7两组TTR所在区间卡方检验分析结果题目名称组别(%)总计χ2p干预组对照组TTR区间<58%31(58.49)48(87.27)79(73.15)11.3940.003**58%-70%12(22.64)4(7.27)16(14.81)>70%10(18.87)3(5.45)13(12.04)总计5355108注：与干预组比较，*p<0.05**p<0.01表8两组患者不同区间TTR值配对t检验分析名称配对(`x±s)差值(配对1-配对2)tp配对1配对2TTR<58%干预组配对TTR<58%对照组0.40±0.110.32

±0.180.082.240.014*58%-70%干预组配对58%-70%对照组0.66

±0.040.60

±0.030.063.560.0046**>70%干预组配对>70%对照组0.79

±0.090.73

±0.0070.062.370.042*注：与干预组比较，*p<0.05**p<0.01讨论华法林的治疗范围窄，药效受基因多态性、药物、食物、年龄、性别、并存疾病、生活习惯、依从性等影响[14]，许多患者和医生因为华法林需要频繁监测INR值和存在于个体和种族之间的剂量和效应之间的明显差异，而对如何正确运用华法林感到困惑。华法林用量不足容易形成血栓，使用过量可增加出血风险，这使得临床不易掌握华法林剂量[8]，且和其他药物存在相互作用的情况，日常所吃的食物对其的药效亦有增高或降低的影响，所以在病人出院后长期使用时很难维持理想的抗凝效果。因此，针对华法林的这一运用时的复杂性和为提高患者华法林临床用药的有效性、安全性，有必要加强临床医师、临床药师在患者华法林治疗全过程的用药的指导与监护[15]。临床常以凝血酶原时间（PT）及国际标准化比率（INR）作为其抗凝监测指标（要求INR值在1.8～2.5之间）[16]，目的在于将华法林的抗凝力度控制在一个合理的范围内，使得它不增加血栓栓塞或出血类不良反应的风险，刚好能发挥抗血栓的作用。我国瓣膜置换术后患者服用的口服抗凝药物大多为华法林，但因为用药宣教的不到位，多数患者对于需要定期监测INR和INR应保持的达标范围的意识不够强烈，或使INR保持在无效的低水平，导致我国血栓栓塞发生率及致残致死率较高[17]。药师是具有药学专业知识、可以向患者提供药学服务的药学类高素质人才，在临床上有负责监察医师处方是否合理的责任，并在临床上以提高临床用药有效性、安全性、科学性为目的，根据医生的诊断结果和患者的当下病情、基本疾病、既往病史和过敏史等为患者提供用药建议[18-19]。而在提升华法林抗凝治疗质量的过程中，从药学的角度来看，临床药师可发挥积极作用，例如全程参与治疗过程以及提供用药指导①定期进行药学查房，以问诊为手段和方法掌握病人的用药情况，为患者解决用药问题和给出专业的药学判断和建议，②制定监护计划，首先与患者一起确定治疗目标；其次为患者制订合适的个体化干预措施；再者临床药师将药物治疗目标、建议的治疗方案和方法记录下来组成监护计划；最后执行药学监护计划；③通过发放华法林用药注意事项资料和观看华法林用药视频的方式，使病人更好地了解到华法林的抗凝机制、用药适应症和可能会发生的不良反应，以及影响华法林治疗质量的因素和观察不良反应的方法，提高病人的依从性，从而最终提高病人的愈后情况。在临床药师的指导下还可协助掌握自主监测和记录INR值的方法[20]。除此之外，还可通过分发华法林抗凝知识册和观看华法林用药教育视频等积极措施来帮助患者维持正确科学的服药和饮食。华法林的治疗效果容易受到服药习惯的影响，所以临床药师在对患者进行用药宣教时应该着重告知正确的服药时间和服药注意事项，目的在于确保药物能够充分发挥药效。华法林的治疗效果也容易受到药物和食品、药物之间的相互作用以及INR的波动的影响，临床药师可以凭借食品与药物的相互作用，药物之间的相互作用等方面的知识来调节华法林的用量，同时也稳定INR值，降低波动幅度，最终提升抗凝效果，减少不良反应，改善药物治疗期间的依从性[5]。研究结果表明，干预组53例患者的TTR与对照组比较较大，INR>3比例、达到稳定INR范围的时间和出血事件概率与对照组比较较小,说明基于临床药师干预下的瓣膜置换病人术后华法林抗凝治疗效果对实现提升华法林抗凝治疗的疗效具有一定指导意义，INR达标时间更早且临床疗效更稳定。在本研究随访期间，与对照组比较，干预组INR达标更易达稳定时间，且发生出血或血栓栓塞事件的风险更低，因此认为临床药师干预下能提高瓣膜置换病人术后抗凝治疗效果。出现的问题和解决办法患者不配合随访随访期间会出现病人不愿意配合随访，不愿意告知药师近期检查结果如PT-INR值、近期恢复情况和一些不良反应的发生情况，如出血、疼痛和因卡瓣问题再次回到医院等不良反应，这些问题很大程度上会影响到我对病人预后情况的收集从而进一步影响最终研究结果的可靠性；那么解决这些问题的主要方法有：①积极阐明随访目的，用客观而又较为浅显易懂的方式向病人阐述清楚本次随访的用意与目的，尽力打消病人心头对随访人员存在的疑虑；②积极用专业知识回答病人的问题，在随访过程中会有较多病人提出他（她）们在日常生活中遇到的有关华法林的问题，那么此时如果能去积极快速地回答他（她）们所提出来的问题，那么无疑又能增加患者对随访人员的信任感，那么就能更加减少随访过程中不配合随访的情况发生；③积极与病人保持联系，在遇到病人不愿意配合随访时积极更换沟通方式，又或者在病人出院前就可以先和病人说好日后随访的日期、随访的频率、随访的大概内容，以及在每一次随访过程中尽量做到进行效率高效、内容充实地随访。干预组和对照组到达稳定INR的时间无显著差异干预组和对照组到达稳定INR的时间无显著差异，其原因可能是本研究仅纳入了108例研究对象，并且病人出院后随访频率较小、随访时间较短、随访的内容也比较简单，其内容形式有些部分过于单一，使得未能充分详细掌握病人出院后的恢复情况；对于这一问题的解决办法，个人认为如果再进行类似的研究时需要先采集好患者信息，根据每个患者的情况创建不同的、有针对性的随访问题；随访时间和随访频率可以根据患者预后的情况进行延长和提高；随访的人数规模也可以扩大以提高结果的真实、可靠性。患者抗凝质量未达到理想效果本研究采用TTR对瓣膜置换患者术后抗凝治疗质量进行评价，研究结果显示，在TTR<58%区间即抗凝治疗质量略低区间内干预组患者数占总观察数的58.49%，对照组为87.27%；在58%<TTR<70%区间即抗凝治疗质量可以接受区间内干预组患者数占总观察数的22.64%，对照组为7.27%；在TTR>70%区间即抗凝治疗质量最佳内干预组患者数占总观察数的18.87%，对照组为5.45%；由上述可得干预组抗凝质量略低区间内患者数最终占总观察数的一半以上；最终的数据结果表明干预组的抗凝质量和对照组相比有一定程度上的提高，但是因为干预组抗凝质量略低区间患者数占比数超过50%，所以干预组的抗凝治疗质量仍然还未达到理想效果。经分析可能是由于以下2种原因所致：①临床药师的药学监护未做到有针对性的进行：有较多因素会影响到瓣膜置换患者术后华法林的抗凝质量，在国内的一些相关研究中发现患者的INR检测次数、职业及并发症数目对患者抗凝治疗质量均影响较大[21]。而在本次研究过程中分组较为粗糙，没有根据每类患者特有的情况进行分组，例如没有根据患者当下所合并的一些慢性基础疾病，如高血压、糖尿病、高尿酸血症和高脂血症等疾病来再次细分组进行具有针对性的药学监护和用药宣教；因此最终因为没有做到个体化、针对性的药学监护使得TTR最后的结果不理想。②患者的信任度问题：近些年来，随着如何推动临床合理用药的问题逐步被重视，临床药师在临床上促进合理用药，为患者进行用药指导与用药教育、进行临床药物治疗、治疗监测与个体化给药和药学监护以此减少药物不良反应，提高患者预后的作用也在临床中逐步凸显出来；但因为中国内地的临床药学发展是从20世纪60年代开始的，起步较之欧美起步较晚，所以临床药学在中国仍然是一个很年轻的学科，因此许多患者还并未清楚地认识到这个学科可以带来的作用和价值，进而有部分患者对临床药师提供的药学宣教、药学监护和药学建议并不认可。蔡帆等[22]调查分析结果显示：80％的患者听取医生建议，只有2.61％的患者会听取临床药师的建议，以上数据即可表明患者对临床药师和临床药学的认识不够，临床药师在患者心目仍处于不能完全信任的位置，进而最终使得TTR没能达到令人满意的结果。参考文献[1]婉莹，项玉霞，阳国平.华法林抗凝过程中不良反应及其影响因素分析[J].中南药学，2015,13(10):1058-106[2]况赟，宋珑，孙媛媛，等.华法林个体化治疗独立指南的现分析[J].中国临床药理学杂志，2022,38(17):2084-2088.[3]钱懿轶，李朝梅，郭媛媛.临床药师对服用华法林患者抗凝治疗管理的质量评 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ChinMedPharm（中国医药科学）,2015,5(04)1:22-125．综述临床药师对瓣膜置换病人术后服用华法林的干预内容与影响双香豆素类抗凝药华法林凭借与维生素K相似的化学结构竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶复合体，从而抑制维生素K由氧化型向还原型转变，最终导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白质S和蛋白质C的谷氨酸残基无法进行羧化，从而使凝血因子停留在无凝血活性阶段，从而产生抗凝作用[1]。华法林治疗窗较窄，抗凝效果个体差异较大，其中部分患者之间的差异可达10倍以上引用。要想华法林发挥良好的抗凝作用往往需要严格的剂量控制，因为剂量不足或者剂量过量分别容易引起抗凝不足和出血的不良反应，而这些不良反应会有出现危及生命的情况；所以如何使华法林剂量达标成为了困扰临床医生、患者和制约华法林应用的最重要问题。一、华法林抗凝治疗的现状当前临床上运用最多的口服抗凝药即为华法林，主要应用于预防肺栓塞和下肢深静脉血栓，以及预防因为心脏瓣膜置换或其他人工瓣膜置换而引起血流动力学的改变而引发的血栓栓塞类不良事件。尽管近几年阿哌沙班、达比加群和利伐沙班相继上市，但华法林具有自身的优势，其适应症广、价格便宜、有特异性拮抗剂，因而在抗凝治疗中的应用仍是最为广泛和重要的。对于心脏瓣膜置换术后的患者，华法林更是目前唯一一种有适应症的口服抗凝药物。然而，华法林的抗凝程度和不良反应的发生存在很大的关联，因为治疗窗窄和个体差异大的原因，抗凝程度过大容易增大出血概率甚至诱发致命性出血不良事件发生，而抗凝不足则容易导致血栓栓塞的情况出现ADDINNE.Ref.{320E7793-2BE7-4E53-A636-47ADC8C8D9F5}[2]。目前，临床大多根据经验固定给予华法林的起始剂量，并依据国际标准化比值(INR)及凝血酶原时间(PT)的变化来调整华法林的剂量和控制抗凝强度。由于个体差异大，通过这种传统的固定剂量给药，有些患者需要较长时间INR才能达到目标值，而有些患者则出现出血并发症，因此目前的给药方案不能实现真正的个体化给药。临床药师干预措施(1)记录病人数据和建立病人档案：①每天按时参加病房交接班、病例讨论和查房；②进行药学查房：在需要进行药学查房的前一天按照筛选标准筛选出符合条件的病人，药学查房时注重记录病人对各个问题的回答和积极解答患者有关药物的问题，药学查房后及时整理各个病人的信息数据，最后为患者建立专门的药学监护档案表格；以上行为的主要目的是记录患者华法林的用药剂量、身体基本信息、药品不良反应、PT-INR值等，密切监测PT-INR值变化及药品不良反应的发生[3]。(2)在院用药教育：首先患者对华法林的认知水平在一定程度上会影响到临床用药宣教的质量，所以在用药宣教前可以先评估患者对华法林用药知识的掌握程度。其次在查房过程中对患者进行全面的用药宣教，向患者及其家属仔细讲述华法林的用药目的、监测指标、监测方法、药物相互作用、服药方法及不良反应等内容[4]。用药宣教结束后再次评估患者对华法林用药知识的掌握程度，掌握不佳的部分着重进行第二次用药宣教并采用诸如观看华法林用药小视频和发放华法林抗凝治疗知识手册[5]的办法进一步加深患者对用药知识的掌握。(3)出院后随访：患者出院后可以通过微信、电话和邮箱主动与患者保持积极地联系继而进行后续的随访；随访过程中①需要对瓣膜置换术后患者的抗凝治疗过程进行规范管理，②当患者进行用药问题咨询时及时为患者解答，③对患者用药安全进行监护。随访时间分为两个阶段，刚出院为第一阶段，出院后3d、5d、7d、14d；第二阶段为出院半个月后每个月随访一次，总共随访时间为患者出院后三个月[4]。药学监护重点内容(1)服药方法：华法林服用多为口服，且每一厂家的药物单片有效含量不同，故建议患者每次都服用由相同厂家生产的华法林；同时建议患者每天晚上八点钟服药，晚饭前后都可以；如果有漏服的情况发生，应于4小时之内立即补服，若无法记清楚这次是否服药则应先放弃这次服药等到下一次服药的时间再服用药物，第2天发现不能补服[4]。(2)药品不良反应监护：华法林治疗窗口较窄，一些药物不良反应比较容易发生，所以一些出现几率较大的不良反应需要在用药宣教的时候重点告知患者。其中主要的不良反应有出血和血栓，其中出血的不良反应有脑出血、血尿、消化道出血、牙龈出血、鼻腔出血、皮下出血、瘀斑、紫癜和伤口出血经久不愈等；血栓的不良反应有脑栓塞、下肢动脉栓塞、肢体活动障碍、左房血栓、短暂性脑缺血和胸骨后疼痛等；当出现以上症状和体征时则要及时去到医院检查。其中因为出血的症状和体征相较于血栓栓塞的症状和体征更容易引起患者重视，所以要向患者强调注意观察有无血栓栓塞的表现，例如：胸痛、腹痛、头晕、肢体麻木等[4]。(3)药物对华法林的影响：①增强华法林的抗凝作用的药物，例如抗感染药物里面有甲硝唑、伏立康唑、氟康唑、复方新诺明和环丙沙星等；心血管药物有非诺贝特、普罗帕酮、胺碘酮和地尔硫卓等；非甾消炎药如保泰松和吡罗昔康；②降低抗凝作用的药物如抗感染药物有灰黄霉素、利巴韦林和利福平等；中枢神经类有巴比妥类和卡马西平；所以临床药师在对患者进行用药宣教时，务必告知患者当需要合用以上药物时要先询问医生或药师是否需要调整华法林的剂量。(4)华法林药效受食物的影响：①含维生素K高的食物容易降低华法林的抗凝作用，例如绿叶蔬菜类有菠菜、芹菜、韭菜、油麦菜、生菜和甘蓝等蔬菜；烹饪油类，例如花生油、大豆油和橄榄油等；以及一些动物的肝脏，例如鸡肝、猪肝和鸭肝等；②容易增强华法林药效的食物，例如有鱼油、芒果、生姜、大蒜、番木瓜、和葡萄柚等食物；中草药类有龟苓膏、丹参、当归、宁夏枸杞；所以在对患者进行用药宣教时应该着重告知患者以上食物对华法林药效的影响，避免因为不当的饮食而影响华法林的药效手术后的恢复。(5)华法林受基因多态性的影响：影响华法林给药剂量的主要因素有两大类，分别是遗传因素和非遗传因素：非遗传因素中包括年龄、体重、身高、BMI、生活环境、职业特点、生活习惯、饮食习惯、基础疾病、既往疾病、疾病状态和合并用药等；遗传因素包括与华法林药效学和药代动力学相关的基因多态性等[6]。华法林反应个体差异的主要原因之一是由基因多态性导致的，尤其是维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1，vitaminKepoxidereductasecomplex)和细胞色素P450酶中的CYP2C9基因的基因多态性的影响最为显著