精神发育迟滞与的全基因组

关于精神发育迟滞与的全基因组疾病定义及分类概念：一组起病于中枢神经系统发育成熟以前（18岁），由于遗传因素、环境因素或社会心理因素等各种原因所引起智力发育低下和社会适应困难。分类

类别IQ心理年龄社会功能生活自理言语功能70.1轻度50-699-12较差可自理基本正常70.2中度35-496-9差帮助自理词汇贫乏70.3重度20-343-6显著缺损不能自理严重受损70.4极重<20<3完全丧失完全不能完全不能70.9其它或待分类的精神发育迟滞第2页,共23页，2024年2月25日，星期天流行病学据国际文献资料报道患病率多在1％-10％之间WHO(1985年):轻度3%；中重度0.3-0.4%我国29省市(1987年)：1.3%我国8省市(1985-1990年)：1.2%；(轻度60%，中重极度40%)第3页,共23页，2024年2月25日，星期天病因学染色体病：XXY综合征(Klinefelter’s综合征)21染色体三体(唐氏综合征)18染色体三体

13染色体三体

5p缺失综合征(猫叫综合征)

脆性X综合征遗传代谢性疾病：苯丙酮尿症，半乳糖血症，结节性硬化，先天性甲低等围产期有害因素：感染、酒精、药物、营养、健康状况、窒息、产伤出生后因素：惊厥、核黄疸、中枢神经系统感染、外伤、后天社会心理因素第4页,共23页，2024年2月25日，星期天遗传学研究目前已确认的致病基因绝大多数为X-连锁基因拷贝数变异(CopyNumberVariation，CNV)是指一段DNA片段数目发生变异，包括缺失和重复，片段长度范围从1kb到几个Mb不等。拷贝数变异导致的基因组失衡成为复杂遗传疾病的一个重要致病因素第5页,共23页，2024年2月25日，星期天遗传检测技术100Mb10Mb1Mb100Kb10Kb1Kb100bp10bp1bpKaryotypingFISHMLPABACarrayCGHCGHarraySNParray第6页,共23页，2024年2月25日，星期天

高分辨高通量的芯片技术第7页,共23页，2024年2月25日，星期天研究对象和方法对象：230个精神发育迟滞病例（165男性，65女性）和50个正常对照进行检测（25男性，25女性）。实验方法：AffymetrixSNP6.0芯片数据分析：在AffymetrixGenotypingConsole3.0.2软件中，以连续探针数目大于10个，并且片段长度大于50kb作为确定CNV的标准。第8页,共23页，2024年2月25日，星期天初步结果-概述第9页,共23页，2024年2月25日，星期天初步结果-1在多个个体中出现的相同或者彼此相互重叠（recurrent/overlapping）的CNV区域已知的病理性位点---致病基因的精细定位新发现的重复性CNV区域---病理性意义？

第10页,共23页，2024年2月25日，星期天22q13.3缺失综合征(包括SHANK3基因)第11页,共23页，2024年2月25日，星期天gong-72

del(22)(q13.33;q13.33)(0.11MB)第12页,共23页，2024年2月25日，星期天22q13.3缺失综合征22q13.3缺失综合征以发育障碍，肌张力减退，延迟或者缺失的言语，孤独症样行为，面部畸形为特征。该病的发病率尚不清楚，男女患病比例无差异。SHANK3(PROSAP2)基因是该区域上最强的一个疾病候选基因。作为突触后膜的一个骨架蛋白，调控突触的结构。参与构成Neuroligins-Nurexins信号通路。

第13页,共23页，2024年2月25日，星期天---NatureGenetics,2007Durand等在孤独症谱系障碍患者中发现多个SHANK3基因的错义突变或者移码突变。同时发现，SHANK3基因的拷贝数变异引起不同的临床表现，提示神经发育过程中重要基因的剂量效应。第14页,共23页，2024年2月25日，星期天

在230个智力低下患者中，发现了5个22q13.33区域的缺失或者重复，频率达到2%。这5个CNV都包括SHANK3基因，其中最小的区域为110kb,仅包括4个基因。高度提示SHANK3基因是与智力低下相关的一个致病因子。第15页,共23页，2024年2月25日，星期天9p13.1区域第16页,共23页，2024年2月25日，星期天CASPR3

（CONTACTIN-ASSOCIATEDPROTEIN3）CNTNAP3是neurexin家族的一个亚族，参与细胞粘附和细胞间的联系。.在成人脑组织、肾脏、和脊髓，以及胎儿脑中高表达。脑组织中表达部位最高的为小脑、尾状核、海马和黑质。第17页,共23页，2024年2月25日，星期天初步结果-2罕见的大片段CNV区域第18页,共23页，2024年2月25日，星期天Gong-22

Del(2)(q33.1-q33.3)(7.57MB)第19页,共23页，2024年2月25日，星期天Gong-22第20页,共23页，2024年2月25日，星期天2q33.1-q33.3既往报道的症状神经精神系统：精神发育迟滞/发育延迟，小头畸形，肌张力减退，多动；口面部异常：腭裂；肾异位；成比例的矮小身材；关节松弛；婴儿喂养困难等对我们的病例进行详细的临床症状和体征的描述对该区域上的功能候选基因进行研究

第21页,共23页，2024年2月25日，星期天工作展望完成所有样本的CNV数据分析。对可能的病理性意义CNV的个体进行详细的临床表型描述;对父母样本进行检测，以判断该变异