肝功能不全新

关于肝功能不全新概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录第2页,共77页，2024年2月25日，星期天第一节概述肝脏的大体解剖图第3页,共77页，2024年2月25日，星期天消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能第4页,共77页，2024年2月25日，星期天一、肝脏疾病的常见病因和机制第5页,共77页，2024年2月25日，星期天二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构第6页,共77页，2024年2月25日，星期天肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉第7页,共77页，2024年2月25日，星期天肝细胞电镜模式图第8页,共77页，2024年2月25日，星期天肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病第9页,共77页，2024年2月25日，星期天（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍第10页,共77页，2024年2月25日，星期天葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

第11页,共77页，2024年2月25日，星期天水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）第12页,共77页，2024年2月25日，星期天肝硬变时肝腹水的发生机制第13页,共77页，2024年2月25日，星期天胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积第14页,共77页，2024年2月25日，星期天凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）第15页,共77页，2024年2月25日，星期天（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血第16页,共77页，2024年2月25日，星期天（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化肝纤维化第17页,共77页，2024年2月25日，星期天（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害第18页,共77页，2024年2月25日，星期天（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（LAL;Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用第19页,共77页，2024年2月25日，星期天【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。第二节肝性脑病第20页,共77页，2024年2月25日，星期天临床表现由轻到重：性格行为轻微改变肝昏迷=肝性脑病？精神错乱行为异常昏睡昏迷第21页,共77页，2024年2月25日，星期天临床分期一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。第22页,共77页，2024年2月25日，星期天病因和分类肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病第23页,共77页，2024年2月25日，星期天肝性脑病的分类一、根据病程急缓：

肝性脑病急性肝性脑病慢性肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病第24页,共77页，2024年2月25日，星期天二、根据毒性物质进入机体的途径不同分类：肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环第25页,共77页，2024年2月25日，星期天内外源性肝性脑病区别重症肝炎、中毒、肝硬化病因病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好内源性外源性第26页,共77页，2024年2月25日，星期天肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘第27页,共77页，2024年2月25日，星期天

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说第28页,共77页，2024年2月25日，星期天一、氨中毒学说1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑相关依据：第29页,共77页，2024年2月25日，星期天1.生理情况下体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第30页,共77页，2024年2月25日，星期天②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine②Kidney③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的来源与去路NH3第31页,共77页，2024年2月25日，星期天氨的清除（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以铵盐的形式鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鸟氨酸循环尿素肝肠循环第32页,共77页，2024年2月25日，星期天（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3

+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHa-酮戊二酸NH3

+

谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。第33页,共77页，2024年2月25日，星期天中心论点肝功能严重受损尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍第34页,共77页，2024年2月25日，星期天氨的生成与吸收增加外源性产氨增加内源性产氨增加肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加氨的清除不足肝脏清除氨的功能减弱肾脏排氨减少氨经肌肉代谢减少肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多鸟氨酸循环缺乏能量供应催化鸟氨酸循环的酶活力下降肠腔内的氨经门-体分流直接进入体循环肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高第35页,共77页，2024年2月25日，星期天1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流

氨绕过肝脏肝脏清除氨的功能减弱

第36页,共77页，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑第37页,共77页，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation门-体分流↑第38页,共77页，2024年2月25日，星期天Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑第39页,共77页，2024年2月25日，星期天氨对脑组织的毒性作用1.干扰脑组织的能量代谢：（1）进入三羧酸循环的α-酮戊二酸￬，ATP产生￬。（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生￬。（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生￬。（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗￪。第40页,共77页，2024年2月25日，星期天草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺

＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶ANH3↑丙酮酸脱羧酶↓第41页,共77页，2024年2月25日，星期天兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸）抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、γ-氨基丁酸）2.使脑内神经递质发生改变第42页,共77页，2024年2月25日，星期天转氨酶草酰乙酸谷氨酰胺丙酮酸乙酰辅酶A胆碱＋丙酮酸脱羧酶NH3↑××乙酰胆碱琥珀酸γ-氨基丁酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸NADHNAD谷氨酸脱羧酶↑↓↑↓NH3↑↓NH3↑晚期，氨抑制GABA转氨酶第43页,共77页，2024年2月25日，星期天3氨对神经细胞膜的抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞第44页,共77页，2024年2月25日，星期天4.氨对大脑边缘系统的刺激：大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。第45页,共77页，2024年2月25日，星期天氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性第46页,共77页，2024年2月25日，星期天（二）假性神经递质学说

(falseneurotransmitter,FNT)由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。第47页,共77页，2024年2月25日，星期天脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第48页,共77页，2024年2月25日，星期天HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去钾肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺第49页,共77页，2024年2月25日，星期天HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine第50页,共77页，2024年2月25日，星期天FNT形成的机制(mechanismofFNTsynthesis)第51页,共77页，2024年2月25日，星期天gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第52页,共77页，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyramine（酪胺）Phenylethylanine（苯乙胺）第53页,共77页，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第54页,共77页，2024年2月25日，星期天TyrosinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第55页,共77页，2024年2月25日，星期天FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻Encephalopathy脑病部位？第56页,共77页，2024年2月25日，星期天FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤第57页,共77页，2024年2月25日，星期天（三）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸第58页,共77页，2024年2月25日，星期天提出依据肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2)

纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善第59页,共77页，2024年2月25日，星期天中心论点胰岛素胰岛素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障碍门体侧支循环AAA竞争入脑增多抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA第60页,共77页，2024年2月25日，星期天载体血浆氨基酸失衡与肝性脑病第61页,共77页，2024年2月25日，星期天与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展第62页,共77页，2024年2月25日，星期天假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善第63页,共77页，2024年2月25日，星期天（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中枢神经系统功能血脑屏障第64页,共77页，2024年2月25日，星期天1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用第65页,共77页，2024年2月25日，星期天毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

第66页,共77页，2024年2月25日，星期天当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要第67页,共77页，2024年2月25日，星期天综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GA