Peutz-Jeghers综合征基因型研究及临床诊治进展2024

Peutz-Jeghers综合征基因型研究及临床诊治进展2024Peutz-Jeghers综合征(PJS)是一种临床罕见的常染色体显性遗传病，延长患者的生存期，但尚无根治性的手段。本献，对其遗传学特性和临床治疗进展进行综述Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)又称黑斑息肉综合征，其特征性的临床表现为口唇和四肢末端的构瘤息肉及家族遗传性。目前认为，该病是由STK11基因胚系突变而引起的常染色体显性遗传病[1-2],PJS发病率约为1/5万~20万[3]。2018年国家卫生健康委员会颁布的《第一批罕见病目录》中PJS排名第89位[4]。按照美国NCCN指南[5]和我国遗传性大肠癌协作组[6]的建议，PJS的临床诊断标准为：胃肠道多发错构瘤性息肉伴皮可有或无家族史。随着分子生物学技术的发展成熟，临床上对疑似PJS患大小为23kb,由9个编码外显子和1个非编码外显基因组成，在几乎PJS的发生有关[12],基于目前研究水平发现大约有80%~90%的PJS病STK11的最适底物是腺苷酸活化蛋白激酶(adenosineactivated(AMP依赖蛋白激酶)和ARK(AMPK相关激酶)家族、哺乳动物雷帕激活AMPK,进一步的研究[15-16]认为STK11高表达可以抑制肿瘤生长和转移，在下游中激活AMPK,导致p53依赖性G1细胞周期停滞，抑制肿瘤细胞的过度增殖并促进细胞凋亡[17-18],基因突变可使STK11蛋白表达减少或者激酶丧失活性，从而失去对细胞生长的控制，AMPK也是目前发现的唯一具有抑癌作用的蛋白激酶[19];AMPK通过磷酸化肿瘤抑制结节硬化因子2(TSC2),从而抑制mTOR信号通路[20],Forcet等[21]同样证明AMPK介导mTOR激酶负调控蛋白合成和细胞生与MO25结合可诱导STK11激活构象变化，他们分析了51种已知的导导致细胞极性紊乱也与PJS息肉形成有关[24-25];STK11也可通过转录制肿瘤细胞增殖及转移[26]。总之,STK11及其所编码的蛋白在细胞能空军特色医学中心566例PJS的临床数据显示[28]:90%以上的患者色素沉着在2岁时出现，几乎所有患者均表现有口唇和(或)四肢末端的黑患者息肉可分布于胃421例(74.4%)、小肠546例(96.5%)及结直肠445例(78.6%)。PJS患者的息肉分布部位、大小及直径具有明显的范围在0.2cm~7.0cm之间。同一患者、不同患者之间息肉负荷、直径均不尽相同，多者息肉数量可达百余枚(见图1C、1F)。息肉可继发破溃出血、息肉脱出肛门、肠套叠(见图1D)、肠梗阻，从而引发腹部不适、腹痛、腹胀、便血等症状，这些症状往往成为PJS患者首次就诊的主要原因。一项对PJS患者的调查发现，68%的成年人接受过开腹手术摘除息肉(见图1E),其中70%是通过急诊手术进行的[30],提示PJS患者应该3.家族史：PJS属于常染色体显性遗传，后代有50%的患病概率，遗传特点多呈家族聚集性发病。对于疑诊或已经确诊PJS的患者可以行高通量基因测序，基因检测可对PJS的发病率、外显率、突变类型和表达进行可靠遗传病家族史的人工辅助生殖技术，用于胚胎植前基因筛查[31-32],这样可有效阻断该病在家族中的传递，避免下一代产的方式终止妊娠，通过筛选可以成功孕育健康子女[肉[34],息肉癌变作为最严重的并发症和死亡的主要原因，往往引起患者及家属巨大的心理负担[35-36]。通过大样本的临床队列研究总结，PJS患者罹患癌症的风险约为60%,50岁以后风险急剧增加，至70岁时可高达37%~93%,15~64加了15.2倍；PJS患者累计一生中发生恶性肿瘤的相加了约18倍[37]。发生在胃肠道内肿瘤明显多于和早于发生在其他系统肿瘤[38],其中以结直肠肿瘤最为常见，往后依次为胃、小肠、十二指肠和胰腺。胃肠道以外的恶性肿瘤也可发生在乳腺[39]、卵巢[40]、子宫[41]、胰腺[42]、肺等处。如前所述，作为一种抑癌基因[43],STK11变异后引起下游蛋白结构及逾400种，不同类型的突变对临床表型的作用也有差异[44]。由于绝大部分PJS患者中均可检测到有意义的STK11基因致病性突变[13],探究前的热点方向[38]。基于STK11基因变异类型的相关性研究中，Salloch等[45]的研究发发生率也高于未发生者；Amos等[46]同样发现，发生截短变异的个体变的个体首次发病(胃肠道症状及息肉切除时的年龄)的时间明显晚于具有截短突变或未检测到基因突变的个体；Resta等[47]研究了发生截短更早发生恶性肿瘤的可能；李冉[48]通过构建两个STK11错义突变位点c.869T>C和c.88G>A,验证了这两个错义突STK11基因包含有10个外显子区域，基于STK11基因突变位点的研究发现了大量可能与临床型相关的规律：Mehenni等[49]研究了49个具有基因突变的PJS家族,该家族群体共表现有32种癌症,研究认为STK11基因第六号外显子突变的病例有较高的癌症240例检测出STK11变异的PJS患者的研究中同样未发现发生在九号外险(尤其是消化道癌症)有增加的趋势；Scott等[51]发现STK11外显子5上trp239-to-cys(W239élez等[52]通过对拉丁美洲PJS患者的研究证实了STK11基因的外显等[53]发现，在携带外显子6突变的患者中，癌症发病率在统计学上显著增加；Hearle等[54]共分析了419例PJS患者，其中297例有突变到突变的病例之间也未发现明显差异[3]。空军特色医学中心张玉辉等检测了80例PJS患者的遗传相关基因突变情况，结果显示：具有STK11突变的早发型和迟发型患者，在是否有错义突变方面差异存在统计学意义，因的突变[13,55],目前PJS患者STK11基因突变的综合检出率约为80%~94%[56],但仍在少部分患者中无法检测出该基因突变。此外现有的研究难以用单个致病基因来解释所有PJS的发病机制。因此，可以合理推测是否存在其他可能存在的致病基因，以及传序列的未知突变等[57]可能带来的影响。相关的研究文献较少：Mehenni等[58]运用全基因组测序在对6个PJS患者家系研究后认为在该基因通过其对细胞的增殖作用使细胞恶化而与多种肿瘤的发生有关[60];一项最新的国外大样本临床队列研究[61]发现，89%患有癌症的因；空军特色医学中心团队在一项队列研究中[62]检测到了一种名为隐性遗传病[63]范可尼贫血的一个亚型相关[64],该病与PJS在多发现17例未检测出STK11基因突变(21.2%),但检测出有其他基因突变11例，其中可能致病性突变为2例，突变基因分别为余9例为临床意义不明的突变。未检测到基因突变的病例6例(7.5%),疗[67-68]。Cao等[69]对129例PJS患者进行单气囊小肠镜治疗，结果有7.8%发生并发症空军特色医学中心[28]对566例PJS患者进行内镜治疗后，10.6%出现并发症，仅2.3%患者发生严重消化道穿孔或腹腔探查以及双镜联合(内镜联合腹腔镜)[75-76]切除胃肠道局限性科手术通常采用开腹手术，条件允许时应实大段肠管切除，并尽量行肠壁多处小切口切开摘段切除。对于确诊恶变者应按照胃肠道恶性肿切除+区域淋巴结清扫术。应尽可能减少PJS患者接受手术的次数，并特目前临床上对PJS息肉的随访尚无统一中心时间跨度约28年共566例患者的临床数据及随访结果[28],建议PJS患者10岁时开始内镜检查，对直径≥10mm胃肠息肉进行镜下治疗，梗阻、穿孔面积<1cm2等情况，可试行禁食水、补液、内镜下套叠充气有症状内镜下不能切除或引起并