PIVKA-II临床应用介绍3.18

维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)

作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展马巧玲肝细胞癌(HCC)在中国的情况

原发性肝细胞癌是全球第５大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第３位全球每年有超过５０万人患有肝癌，其中一半以上在中国>95%HBV(+)，84.5%肝硬化目前,中国肝癌每年新发病例超过35万,中国肝癌发病占肿瘤第3位，死亡列第二位,且持续快速上升早期诊断率只有30％,确诊时多数病人已进入中晚期维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白(ProteinInducedbyVitaminK

AbsenceorAntagonist-II)脱-γ-羧基凝血酶原[Des-gamma-carboxyprothrombin(DCP)]T1/2：60H（2.5天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前体正常凝血酶原异常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝细胞内PIVKA-II可能出现高值的情况4疾病・病情备注肝细胞癌酒精性肝硬化VitaminK摄取不足闭塞性黄疸VitaminK在肠道中的吸收抑制肝内胆汁淤积华法林的给药VitaminK循环受抑头孢烯类抗生素的给药肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由VitaminK缺乏引起需特别注意华法林给药患者(数千-数万mAU/ml)

原发性肝癌的一种血清标志物—脱-γ-羧基(异常)凝血酶原

HowardA.Liebman,等:

在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-γ-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。

在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%)确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。

(NEnglJMed1984;310:1427–31.)PIVKA-II的浓度

(正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)N=23 N=76 N=28 N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAHPIVKA-II试剂盒的研发历史MotoharaK.,etal,EffectofvitaminKadministrationonacarboxyprothrombin(PIVKA-II)levelsinnewborns,Lancet,2,242-244,1985LiebmanH.A.,etal,Des-γ-carboxy(abnormal)prothrombinasaserummarkerofprimaryhepatocellularcarcinoma,NEJM,310,1427,1984FujiyamaS.,etal.,Plasmaabnormalprothrombinasamarkerofhepatocellularcarcinoma,Cancer,61,1621,1988KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGastroenterology,32,507,1997CLEIACLEIA:酶促化学发光免疫测定

监测&诊断

治疗评估及预后判断

治疗后随访跟踪：复发、转移PIVKA-II作为HCC肿瘤标志物的临床应用

组织学

活体组织检查

影像学 超声波检查 CT

血管造影术

等等肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP） PIVKA-II 甲胎蛋白异质体（AFP-L3）HCC的诊断对乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者，每3-6个月跟踪监测一次超声波检查和肿瘤标志物(AFP&PIVKA-II)，以进行HCC的早期诊断HCC的早期诊断HCC监测和诊断指南日本肝病学会超声发现一个结节动态CT/MRI典型的肝细胞癌图像非典型HCC图像无病变肿瘤直径>2cm?间隔3个月随访一次・CT血管造影・肝特异对比增强MRI・对比超声・肝肿瘤活检肝细胞癌转为常规监测肿瘤增长或肿瘤标记物水平升高肿瘤无增长或消失HCC的确诊YesNo通过监测早期发现的HCC病例1日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/1/83172013/3/193202013/4/233332013/6/44562013/6/20MRI(φ16mm

HCC)2013/7/29822013/7/179702013/7/24肝部分切除2013/8/64142013/8/133132013/9/1721845岁女性HBV,CH-LC-HCCHBV引起肝硬化2013/6/4

PIVKA值上升，经MRI检查发现肝脏S4区有直径16mm的HCC2013/7/24在腹腔镜下进行了肝部分切除手术术后，PIVKA阴性，未见HCC通过监测早期发现的HCC病例2日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/3/256282013/4/235832013/5/136722013/6/2181312013/6/27CT(φ14mm

HCC)2013/7/26101012013/8/19982013/8/2RFA2013/9/463976岁女性HCV,CH-LC-HCCHCV引起肝硬化2013/4/23

PIVKA上升2013/6/27经MRI检查发现肝脏S4区有直径14mm的HCC2013/8/2RFA治疗治疗后，PIVKA转阴，未见HCCHCC的发病率随着慢性丙肝的发展而升高慢性肝炎HCC的年发病率1.50.53.07.0F1肝硬化HCC正常20-30%0正常肝硬化慢性肝炎F2F3HCC慢性肝病患者的AFP-L3水平(T.Kumada,2010)100/71(0.0%)1020304050607080(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T.Kumada,2010)101001,00010,000(mAU/ml)400/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)39/82(47.6%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的AFP水平(T.Kumada,2010)1101001,00010,000(ng/ml)202009/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)AFP和PIVKA-II的ROC曲线【HCC群】HCC:121例【非HCC群】LC:43例CH:74例曲线下面积PIVKA0.795AFP

0.637p<0.05Herai,etal.JJCLA,2007AFP&PIVKA-II针对HCC的敏感性和特异性Herai,etal.JJCLA,2007Cutoff20253035404550敏感性85.1%81.0%79.3%75.6%72.7%69.5%66.7%特异性50.5%74.3%89.0%93.6%95.4%97.2%97.2%◆PIVKA-II(mAU/ml)Cutoff10152025303540敏感性77.7%71.1%65.3%62.8%60.3%54.5%52.1%特异性47.7%61.5%63.3%65.1%67.9%72.5%76.1%◆AFP(ng/ml)血清AFP水平和血清PIVKA-II水平间的关系KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGastroenterology,32,507,1997PIVKA-II(mAU/mL)AFP(ng/mL)1000100101011001000PIVKA-II和AFP互为补充Mita

et

al.Cancer82:1643,1998小的单体HCC，最大直径小于2cmAFP和PIVKA-II联合检测有助于发现小HCC对于小肝细胞癌的诊断，推荐使用2种或以上的肿瘤标志物。日本肝病学会推荐：肿瘤标志物(Cutoff)敏感性特异性AFP(20)单独23.7-63.7%49.1-83.1%PIVKA-II(40)单独27.6%94.7-95.9%AFP(20)+PIVKA-II(16)83%84%■两种肿瘤标志物检测3cm以下HCC的灵敏度和特异性CutoffAFP:20ng/mlPIVKA-II:40mAU/ml(旧測定法16mAU/ml)上海东方肝胆医院的实验数据AUCCutoff敏感性特异性95%可信限AFPPIVKA-II0.8860.8686.946.580.8%80.2%87.4%87.9%0.861-0.9120.840-0.897上海东方肝胆医院的实验数据大样本临床case-control验证HCC313胆管癌83转移性肝癌29

肝血管瘤31肝硬化75健康对照194合计725

上海东方肝胆医院的实验数据非HCC阳性阴性阳性率(%)合计肝硬化21542875肝血管瘤031031继发性肝癌32610.3429胆系肿瘤305336.1483健康人群61881.54194合计6035217.04412PIVKA-II阳性阴性阳性率(%)合计HCC2555881.46313非HCC6035217.04412合计315410725上海东方肝胆医院的实验数据标志物Cutoff敏感性特异性PIVKA-II4081.0%85.9%(mAU/mL)46.580.2%87.9%AFP2088.4%78.1%(ng/mL)780.5%87.1%PIVKA-II+AFP40+20OR97.8%67.1%AND71.6%96.9%HCC肿瘤大小与肿瘤标志物阳性率(%)的关系

PIVKA-IIPIVKA-II(>40mAU/ml)AFP(>20ng/ml)肿瘤大小均值阳性率均值阳性率＜3cm(n=100)31774%47148%3-5cm(n=53)133883%73957%≧5cm(n=74)268096%782765%AFP(Yong-HyunBaek,2009)

手术切除

局部切除超声引导下经皮肝穿刺酒精注射术（PEIT）射频消融术（RFA）

肝动脉栓塞（TACE）化疗----索拉非尼放疗(离子束)

移植HCC的治疗BCLC分类和治疗路径HCC支持性治疗索拉非尼TACE根除性治疗A-C期早期(A)中期(B)进展期(C)终末期(D)极早期(0)0期D期西方国家日本30%20%40%10%62%32%

6%(M.Kudo,LiverCancer;1:141,2012)

BarcelonaClinicLiverClassification

日本的经验和欧洲的报告欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。日本在1980年推出其为HCC患者制定的筛查方案，那时HCC患者的5年生存率为5.1%。随着筛查方案的推行和HCC治疗方面取得的进展，在过去的15年里，HCC患者的生存率从5.1%提高到42.7%。手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化PIVKA-IIAFP(mAU/mL)(ng/mL)after104102before10310210103afterbeforeSakonM.,MondenM.etal.,JpnJGastroentero