药物性肝损害的诊断与治疗

关于药物性肝损害的诊断与治疗药物性肝损害的定义药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%~15%。第2页,共21页，2024年2月25日，星期天肝损害的评估标准及分型1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若单纯AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；第3页,共21页，2024年2月25日，星期天肝损害的评估标准及分型3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表示）：①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5；②胆汁淤积性肝损害：ALP≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2；③混合性肝损害：ALT≥2ULN，ALP≥2ULN，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。第4页,共21页，2024年2月25日，星期天药物性肝损害的诊断标准（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30天。（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或TBil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。第5页,共21页，2024年2月25日，星期天药物性肝损害的诊断标准（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。（4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项，均可确诊为DILI。以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中最新标准。第6页,共21页，2024年2月25日，星期天容易引起DILI的药物2003~2008年国内文献致DILI的药物种类注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；△包括精神疾病用药。

药物种类综合报道个案报道合计例数%例数%例数%抗结核药235927.75213167.80449038.56中药▲184821.7459318.87244120.97抗生素117613.84140.45119010.22解热镇痛药6317.42270.866585.65甲状腺药物*3614.252969.426575.64抗肿瘤药物5776.79591.886365.46神经系统用药△2963.48002962.54免疫抑制剂2432.8650.162482.13心血管疾病用药1601.88140.451741.49其他药物2983.5110.032992.57总计8500100314310011643100第7页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的易患因素因素影响药物年龄＞60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类性别女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多见阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关某些草药部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遗传家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类与HLA明显有关阿莫西林/克拉维酸线粒体缺陷丙戊酸钠酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝病增加肝损伤甲氨喋呤糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤艾滋病过敏反应增加磺胺类肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安第8页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的发生机制DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。第9页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的发生机制药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%~2%。特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后3~4周出现。代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。发病机制可互相重叠。第10页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI分型与临床表现急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。第11页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI分型与临床表现2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，γ-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。第12页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI分型与临床表现慢性肝损害1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。第13页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI分型与临床表现3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和γ-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高>60％，胆固醇亦升高。4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。第14页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的预防1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILI的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（1）抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（2）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（3）器官移植后使用抗排异药物；（4）长期使用降糖药；（5）长期使用治疗甲亢的药物。第15页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的处理原则（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；（2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；（3）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药；（4）重型DILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；（5）慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。第16页,共21页，2024年2月25日，星期天DILI的治疗措施（1）急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。（2）肝细胞保护药物：如谷胱甘肽、硫普罗宁、腺苷蛋氨酸、复方甘草甜素等。（3）利胆、退黄药物：如熊去氧胆酸、甘草酸二铵等。（4）促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等。（5）合理使用糖皮质激素：如胆汁淤积型可考虑适量使用。（6）积极有效地治疗重型DILI：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝移植。（7）特殊药物中毒的特殊治疗：如乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒解毒药，且服用对乙酰氨基酚后10小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著；异烟肼引起的肝炎可用大剂量的维生素B6静脉滴注；肉碱用于丙戊酸钠所致肝脏损害。第17页,共21页，2024年2月25日，星期天化疗引起的DILI分度抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）N=正常值上限

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度胆红素<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

谷丙转氨酶（ALT）<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

碱性磷酸酶（ALP）<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

第18页,共21页，2024年2月25日，星期天化疗引起的DILI预防化疗前：了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗。肝功能达到以下标准才可考虑化疗：血清胆红素≤1.25×N（0度）；ALP、AST和ALT≤2.5×N