表面抗原定量检测在抗病毒治疗中的应用价值

关于表面抗原定量检测在抗病毒治疗中的应用价值一、HBsAg定量与乙肝免疫控制第2页,共42页，2024年2月25日，星期天ChanHL,forGPs-CHBStudyGroupJHepatol2011;55:1121-31第3页,共42页，2024年2月25日，星期天持久免疫控制（非活动性携带状态）－－

实现慢乙肝抗病毒治疗目标的关键步骤HBeAg阳性

慢乙肝HBeAg阴性

慢乙肝HBV

DNAALT

抗HBe免疫耐受期免疫清除期激活免疫控制期非活动性携带状态摘自Wong&Lok.

ArchInternMed2006ALT:谷丙转氨酶;抗HBe:HBeAg抗体

(血清学转换)慢乙肝:慢性乙型肝炎;HBVDNA:乙肝病毒DNA第4页,共42页，2024年2月25日，星期天NAs治疗期间发生的HBeAg血清转换

停药后应答不持久1.Lauetal.NEJM2005；2.Lauetal.EASL2006;3.Changetal.JViralHepat2009*患者来自长期研究EOT:治疗末72/27187/27173/172HBeAg血清学转换率(%)5040302010070/354EOT20%54/354治疗结束后(6个月)15%27%EOT32%治疗结束后

(6个月)42%*(1年)疗程:48周派罗欣1,2恩替卡韦3治疗结束后第5页,共42页，2024年2月25日，星期天在慢乙肝中HBsAg和HBVDNA的不同意义HBVDNAHBsAg检测物Dane颗粒Dane颗粒

和

亚病毒颗粒病毒学反映HBV病毒的复制情况反映的是cccDNA的水平临床意义抑制病毒复制感染的肝细胞的免疫清除第6页,共42页，2024年2月25日，星期天HBsAg定量水平与免疫控制密切相关免疫控制期患者的HBsAg水平最低1ChanHLY,etal.Hepatology2010HBsAg(logIU/mL)免疫耐受

(7)e+活动性

CHB(25)e转换

(17)e-活动性

CHB(46)e-非活动性CHB(22)117例慢性乙肝患者随访99±16个月;平均17次访视(8-49)第7页,共42页，2024年2月25日，星期天

对于HBeAg（-）的慢乙肝的患者，低水平的HBsAg意味着可能发生HBsAg的清除HBsAg≤100IU/mlHBsAg>100IU/mlLogranktestP<0.0001103HBeAg-negative患者在进行88±26(range21to139)月的随访中，

12(12%)出现了自发的HBsAg的清除。ChanHL,etal.,JInfectDis2011第8页,共42页，2024年2月25日，星期天二HBsAg定量在peginterferon治疗中可以用来预示持续免疫控制?第9页,共42页，2024年2月25日，星期天在peginterferon治疗中，产生应答者的HBsAg的下降幅度要大于非应答人群

-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012weeks24weeks48weeks6months

post-treatment治疗后6个月HBeAg发生的血清学转换(N=137)治疗后6个月没有发生HBeAg的血清学转换(N=262)HBsAg水平与基线值比较的变化

(log10IU/mL)Peginterferonalfa-2a±lamivudine-治疗的患者每个点均有HBsAg的结果LauGK,etal.AASLD2008第10页,共42页，2024年2月25日，星期天HBeAg-阳性

/经PEG-IFN

-2a+/-lamivudine治疗48周的结果Phase3study:表面抗原水平低者更有机会获得持续免疫控制

e+P<0.0001for<1500IU/mLvshigherlevelsHBsAgatweek24(IU/mL)HBeAgseroconversion

6monthspost-treatment(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)54%26%15%74/13655/2118/52P<0.0001for<1500IU/mLvshigherlevelsHBsAgatweek12(IU/mL)治疗后6个月HBeAg转换率(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)57%32%16%51/9072/22314/86Piratvisuthetal.APASL2010Week12Week24第11页,共42页，2024年2月25日，星期天Week12HBeAg-阳性患者/

派罗欣治疗48周NEPTUNE研究确认：

治疗过程中HBsAg的水平与治疗应答相关e+HBsAgatweek24(IU/mL)HBeAgseroconversion

6monthspost-treatment(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)57%35%0%26/4618/52HBsAgatweek12(IU/mL)治疗后6个月HBeAg转换率(%)6050403020100Low

(<1500)Medium

(1500–20,000)High

(>20,000)58%42%0%18/3126/62LiawYF,JiaJ,ChanHL,etal.Hepatology2011Week240/160/21可以提示早期停药第12页,共42页，2024年2月25日，星期天Week12激励患者Week24给予患者更多信心23%34%N=90/399N=136/399使用PEG-IFN

-2a+/-lamivudine治疗的HBeAg-positive患者，HBsAg<1500IU/mL的比例随着治疗时间的延长，HBsAg<1500IU/m的患者逐渐增加e+Piratvisuthetal.APASL2010第13页,共42页，2024年2月25日，星期天12周时HBsAg预示价值24周时HBsAg预示价值HBsAg%patientSVR%patientSVRSonneveldNodecline31%3%25%8%PiratvisuthNodecline24%18%NANALau>20000IU/ml22%16%13%15%<1500IU/ml23%57%34%54%Chan<300IU/mlNANA23%62%<300IU/ml&>1logdeclineNANA13%75%Sonneveldetal.Hepatology2010,Piratvisuthetal.Hepatology2011,Lauetal.,EASL2009,Chanetal.,AlimentPharmacolTher2010HBsAginHBeAg阳性的慢乙肝患者：HBsAg水平对于PEG-IFN

-2a治疗

预示价值第14页,共42页，2024年2月25日，星期天在治疗后6个月获得HBsAg清除(N=15/74)在治疗结束后6个月获得HBeAg血清学转换(N=74/136)54%20%对于HBeAg阳性的患者，

在治疗24周时HBsAg<1500IU/ml*在24周时HBsAg水平的降低是发生

HBsAg清除的早期预示指标*34%患者(136/399)在24周时获得HBsAg<1500IU/mL持续免疫控制Piratvisuthetal.APASL2010第15页,共42页，2024年2月25日，星期天应用表面抗原水平

作为指导RGT治疗的预示指标24周:HBeAg阳性 HBsAg<1500IU/mL12和24周:HBeAg阳性 HBsAg>20,000IU/mL鉴别应答佳者(PPV)鉴别非应答者(NPV)

e+e+第16页,共42页，2024年2月25日，星期天HBsAg有助于鉴别应答者和复发者

Moucarietal.Hepatology2009HBeAg-阴性患者治疗过程中HBVDNA的水平变化持续应答HBVDNA(Logcopies/mL)治疗过程中HBsAg变化和应答的关系01234567BLW12W24W48W72W96FollowupPEG-IFN非应答复发0.511.522.533.5PEG-IFNFollowupBLW12W24W48W72W960HBsAg(LogIU/mL)第17页,共42页，2024年2月25日，星期天结合HBsAgandHBVDNA可以预测HBeAg-negative患者的SVR102患者Pegasys治疗48周NoN=54(53%)YesN=48(47%)<2logsN=20(20%)≥2logsN=27(27%)≥2logsN=34(33%)<2logsN=20(20%)0%24%25%39%HBsAg下降Week12HBVDNA下降Week12HBVDNA<4logsWeek72RjickborstV,etal.,Hepatology2010停药规则第18页,共42页，2024年2月25日，星期天在HBeAg-negative患者中，

HBsAg的下降和持续免疫控制相关P=0.0005P=0.0078从基线到12周HBsAg的下降

≥10%<10%44%患者56%患者WEEK12WEEK24从基线到24周HBsAg的下降≥10%<10%56%患者44%患者25/5311/6929/677/54

HBVDNA≤10,000copies/mL

1Y

post-treatment(%)Marcellinetal.APASL2010第19页,共42页，2024年2月25日，星期天

Pegasys的全球研究：对于HBeAg-negative的慢乙肝，HBsAg下降可以SVRTimeHBsAg下降NSVRWeek12≥10%5325(47%)HBVDNA<4logsatyear1<10%6711(16%)≥10%5312(23%)Slossatyear5<10%675(7%)Week24≥10%6729(43%)HBVDNA<4logsatyear1<10%537(13%)≥10%6715(22%)Slossatyear5<10%533(4%)Week48>1log4313(30%)Slossatyear3≤1log1554(3%)MarcellinAPASL2010AbsPP209;Brunetto,etal,Hepatology2009第20页,共42页，2024年2月25日，星期天治疗后5年获得HBsAg清除(N=15/29)

在治疗后一年,获得HBVDNA≤10,000copies/mL(N=29/67)43%52%24周时HBsAg下降可以预示未来的HBsAg的清除

*56%ofpatientsachievedHBsAgdecline≥10%atweek24持续免疫控制Marcellinetal.APASL2010HBeAg-negative患者

：在治疗24周时HBsAg水平较基线水平下降>10%*第21页,共42页，2024年2月25日，星期天应用HBsAg指导RGT治疗的价值Week24:HBeAg-阴性

>10%HBsAg下降

Week12and24:HBeAg-阴性 <10%HBsAg下降

鉴别应答佳者(PPV)鉴别非应答者(NPV)

e-e-第22页,共42页，2024年2月25日，星期天三HBsAg定量用来预示NA治疗的持续应答?第23页,共42页，2024年2月25日，星期天与基线值相比的平均下降值

(log10IU/mL)Reijndersetal.JHepatol2010对于HBeAg-negative患者，Entecavir治疗中HBsAg下降最小HBsAg在ETV-治疗患者中不下降0122436480-1-2ETV(N=37)PEG-IFN(N=69)Time(周)P<0.001-0.56log10IU/mL+0.10log10IU/mL第24页,共42页，2024年2月25日，星期天在口服抗病毒治疗中，HBsAg下降可以预示HBsAg消失N=266例tenofovir(oradefovir-tenofovir)治疗患者，随访2年N=266全部

N=16发生HBsAg清除012243648607284960-25000-50000-75000-100000-125000-150000WeeksofstudyHBsAg(IU/mL)治疗过程中HBsAg水平变化01224364860728496Weeksofstudy治疗过程中HBVDNA水平变化0-2-4-6-8ChangefrombaselineinHBVDNAlog10copies/mL)Heathcoteetal.EASLandAASLD2009第25页,共42页，2024年2月25日，星期天在口服抗病毒治疗中，HBsAg下降预示HBsAg的清除

telbivudine治疗中HBsAg的下降模式（162HBeAg+ve）

快速的HBsAg下降和HBsAg清除相关BLWeek24Year1Year2Year3RapidSlowSteady54321年中的下降情况PatientsN=162HBsAglossatyear3Rapid>1log20%(32)25%(8)Slow<1log46%(74)1.4%(1)Steady35%(56)0%(0)Wursthornetal.Hepatology2010出现HBsAg消失的患者可以停药第26页,共42页，2024年2月25日，星期天Telbivudine治疗的HBeAg-positive患者，快速的HBsAg下降

与

停药后持续应答相关在治疗过程中，产生病毒学应答者的HBsAg水平较低。(eAg血清转换和不可测的HBVDNA水平）在病毒学应答者中,在治疗后的104周，产生持续应答者（

不可测的HBVDNA)，其HBsAg下降更加明显

CaiW,etal.,JClinVirol2010第27页,共42页，2024年2月25日，星期天在Lamivudine治疗中，是HBsAg而不是HBVDNA能够鉴别持续应答和非应答者53HBeAg-阴性

患者

lamivudine治疗34±23(12-76)monthsLMV治疗停药47±35(1-116)months停药后

12个月(SR-12)产生持续应答=HBVDNA≤200IU/mlNoSR-12NoSR-12SR-12SR-12ChanHL,etal.AntivirTher2011第28页,共42页，2024年2月25日，星期天治疗结束时血清HBsAg水平能够预示治疗后12个月的应答HBeAg-阴性(N=53)≤100IU/mlAnd>1logIU/mlreduction(N=5)

>100IU/mlAnd

≤1logIU/mlreduction(N=40)

≤100IU/mlOr>1logIU/mlreduction(N=8)

在治疗结束后12个月的HBVDNA≤200IU/ml5patients100%0patients0%4patients50%治疗结束时HBsAg的水平PPV=100%NPV=100%ChanHL,etal.AntivirTher2011第29页,共42页，2024年2月25日，星期天治疗结束时的HBsAg水平可以预示

长达5年的持续应答5年后的总累计持续应答率为43%ChanHL,etal.AntivirTher2011第30页,共42页，2024年2月25日，星期天治疗结束时的HBsAg水平可以预示

累计的HBsAg清除的几率5年时HBsAg累计清除率是23%ChanHL,etal.AntivirTher2011第31页,共42页，2024年2月25日，星期天按照APASL推荐的停药标准/GuangxiN=62治疗结束时HBsAg的水平≤100IU/mlN=11>100-1000IU/mlN=20>1000IU/mlN=31复发HBVDNA>1000copies/mlN=1(10%)N=17(55%)治疗3个月时HBVDNA水平

≤1000copies/mlN=18>1000copies/mlN=2N=4(22%)N=2(100%)治疗结束时HBsAg的水平可以预示停药后复发的风险LiangY,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:344-52.第32页,共42页，2024年2月25日，星期天HBsAgQ与HBVDNA的临床应用HBVDNAHBsAgQ自然史诊断高风险病人诊断非活动乙肝Peg干扰素(预测无应答者)预测应答作为RGT的基础NA检测药物成效及耐药断定停药时间第33页,共42页，2024年2月25日，星期天四、应用中HBsAg的定量检测第34页,共42页，2024年2月25日，星期天如何实现HBsAg的定量检测？通过计算实现定量的方法定性试剂的定量应用系列稀释Cut-offindex商品化的定量检测试剂AbbottArchitectRocheElecsys

HBsAgIIquant需要手工稀释New第35页,共42页，2024年2月25日，星期天在亚洲和欧洲对ElecsysHBsAgIIQuant进行大量的评估

611例/4个中心，覆盖A到G基因型

Pisa,意大利Hannover,德国Melbourne,澳大利亚Bangkok,泰国Boninoetal.APASL2011第36页,共42页，2024年2月25日，星期天ElecsysHBsAgll的线性范围可以覆盖重要的临床决策水平

Elecs