缺血性卒中优化他汀治疗

关于缺血性卒中优化他汀治疗铸就一枚硬币，也就铸就了它的两个面，设计一种他汀也就设计了它的疗效和安全性临床优化他汀选择不是靠抛硬币抛出一个面来决定需要双面兼顾、慎重权衡！第2页,共50页，2024年2月25日，星期天权衡获益，循证证据是试金石！Benefit第3页,共50页，2024年2月25日，星期天他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大药物”进行二级预防Antiplatelet抗血小板药Statins

他汀Antihypertensive降压药OvbiageleB,etal.Stroke.2007;38:1110-1112第4页,共50页，2024年2月25日，星期天缺血性卒中他汀循证探索：

使他汀治疗价值不断被发掘预防卒中再发改善功能预后所有卒中亚型获益第5页,共50页，2024年2月25日，星期天SPARCL首开历史先河：

首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效无卒中史有卒中史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS无CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSTheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395预防卒中再发第6页,共50页，2024年2月25日，星期天SPARCL证实：

他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.再发卒中主要冠脉事件16%P=0.0335%P=0.003阿托伐他汀80mgvs安慰剂，随访4.9年第7页,共50页，2024年2月25日，星期天事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010Meta分析：

强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%入选5项强化他汀治疗研究，n＝39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中风险↓31%，总卒中风险↓26%第8页,共50页，2024年2月25日，星期天SPARCL卒中亚型分析提供证据AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％19％15％13％所有卒中亚型获益除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P

=0.421第9页,共50页，2024年2月25日，星期天截至目前：

阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.第10页,共50页，2024年2月25日，星期天SPARCL神经功能亚组SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估GoldsteinLB,etal.Stroke.2009;40:3526-3531mRS4或5-重度；mRS2或3-中度；mRS0或1-轻度MRS评估的功能预后P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001阿托伐他汀vs安慰剂无事件率更高不良神经功能预后和死亡率更低改善功能预后第11页,共50页，2024年2月25日，星期天回顾性研究：阿托伐他汀较辛伐他汀

更显著改善卒中患者近期功能预后371例急性卒中患者，90例辛伐他汀治疗，185例阿托伐他汀40mg治疗，96例阿托伐他汀80mg治疗，评估基线和卒中后4周的NIHSS评分和mRS评分调整多种危险因素后的功能预后评分P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001ClinNeuropharm2010;33:129-134第12页,共50页，2024年2月25日，星期天从预防到治疗：他汀在缺血性卒中治疗中的新推荐第13页,共50页，2024年2月25日，星期天2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)Stroke.publishedonlineJanuary31,2013他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后第14页,共50页，2024年2月25日，星期天2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后

干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀

主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）

次要终点：

神经功能缺损(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶体积BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动立普妥20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者第15页,共50页，2024年2月25日，星期天2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后

主要终点：

卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分<2患者比例显著高于未使用他汀组，

停用他汀组不良预后风险增加4.66倍)mRS评分>2的患者百分比P=0.043BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾AdjustedOR4.6695%CI(1.46,14.91)第16页,共50页，2024年2月25日，星期天2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后

次要终点：

卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)卒中早期神经功能缺损发生率P<0.001BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.OR8.6795%CI(3.05,24.63)第17页,共50页，2024年2月25日，星期天2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.

次要终点：

卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46立普妥组N=43校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63mL(P<0.001)梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002第18页,共50页，2024年2月25日，星期天2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后研究结论：

与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗能够改善患者神经功能评分降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率减小患者梗死灶体积第19页,共50页，2024年2月25日，星期天ChróinínDN,etal.Stroke.2011;42:1021-1029使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线

2011Stroke:早期(72h内)启动他汀治疗

提高患者近远期生存率

研究纳入448例缺血性卒中患者，134例卒中前应用他汀治疗（70.2%的患者使用阿托伐他汀），189例在卒中72h内启动他汀治疗（86.9%使用阿托伐他汀），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后7，28，90天以及1年的临床结果。（北都柏林卒中研究）72小时内启动他汀治疗的卒中患者：第7、28、90天的生存率显著改善。其临床获益在为期1年观察期中持续存在第20页,共50页，2024年2月25日，星期天2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

提出他汀的神经保护作用机制指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。Stroke.publishedonlineJanuary31,2013第21页,共50页，2024年2月25日，星期天他汀改善神经功能预后，探索仍在继续2013荟萃分析：他汀治疗vs缺血性卒中预后Stroke.2013;44:XXX-XXX.入选27项观察性研究，3项RCT，共113,148例患者

主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗对功能预后和死亡的影响次要分析：

卒中后急性期（72小时内）他汀治疗对功能预后和死亡的影响溶栓治疗者他汀治疗对功能预后和死亡的影响第22页,共50页，2024年2月25日，星期天主要分析结果：观察性研究中，

卒中发生时正在接受他汀治疗者功能预后显著改善90天功能预后（MRS0-2为良好）良好功能预后OR预后更差预后更好1.41（1.29,1.55），P<0.001Stroke.2013;44:XXX-XXX.第23页,共50页，2024年2月25日，星期天3项RCT研究中，只有SPARCL研究

证实他汀改善了90天功能预后3项RCT及评估指标：SPARCL亚组分析-阿托伐他汀：评估90天功能预后和死亡AFCAPS/TexCAPS-洛伐他汀：评估30天/出院时，90天和1年的死亡ALLHAT-普伐他汀：评估30天/出院时，90天和1年的死亡90天功能预后90天死亡30天/出院时死亡1年死亡0.1123预后更差预后更好OR1.5(1.0–2.24);P=0.050.98(0.67–1.42);P=0.90.93;(0.60–1.43);P=0.730.87(0.57–1.31);P=0.5Stroke.2013;44:XXX-XXX.第24页,共50页，2024年2月25日，星期天MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。改善神经功能预后，缘何阿托伐他汀效果更好？独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀第25页,共50页，2024年2月25日，星期天在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用血管内辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用×羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/112002定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.第26页,共50页，2024年2月25日，星期天MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.

WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.阿托伐他汀羟基化活性代谢产物：

抗炎、抗氧化作用作用更强-100102030405060立普妥®代谢产物抑制ox-LDL生成(%)†立普妥®原体††与对照组相比P<0.01辛伐他汀†洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000抑制ox-LDL生成(%)*p<0.01vs.对照组立普妥代谢产物Trolox（一种抗氧化剂）-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比％

*抑制异构前列腺素生成（％）第27页,共50页，2024年2月25日，星期天小结(一）权衡他汀获益，循证证据是试金石阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀2013AHA/ASA急性卒中指南将他汀地位进一步提升对于曾使用他汀患者，在卒中急性期应继续使用他汀治疗阿托伐他汀具有明确的证据，支持其对卒中患者神经功能预后的改善作用在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从来没有研究过的一类人群，就绝对不能假设他们会和其他治疗措施的人群一样获益。

前ACC主席StevenNissenBenefit第28页,共50页，2024年2月25日，星期天权衡安全性：全面评估，综合考量！Safety第29页,共50页，2024年2月25日，星期天他汀安全性：

全面评估、综合考量肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性安全、放心的他汀循证证据用药经验产品说明书第30页,共50页，2024年2月25日，星期天肝脏安全性中国医生和患者最为关注第31页,共50页，2024年2月25日，星期天2012FDA修改调脂药说明书:

为他汀治疗引起的肝酶升高贴上安全标签包括全部上市调脂药:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第32页,共50页，2024年2月25日，星期天肌肉安全性为他汀治疗带来困扰第33页,共50页，2024年2月25日，星期天困扰一：西立伐他汀因肌肉不良事件撤市第34页,共50页，2024年2月25日，星期天困扰二：辛伐他汀肌肉安全性受到警告FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险第35页,共50页，2024年2月25日，星期天困扰三：最新FDA不良事件报告数据分析：瑞舒伐他汀的肌毒性值得关注报告率比例（PRR）SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124基于2004—2009年FDA不良事件报告数据库的数据，使用权威药物主动监视工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号

文章述评：虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。第36页,共50页，2024年2月25日，星期天走出困扰，

阿托伐他汀积累了充分的肌肉安全性证据肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共

16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第37页,共50页，2024年2月25日，星期天肾脏安全性卒中患者需要关注吗？第38页,共50页，2024年2月25日，星期天2012中国慢性肾脏病（CKD）调查：

CKD已成为中国严重的公共卫生问题平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人浑然不知LuxiaZhang,etal.Lancet2012;379:815–822第39页,共50页，2024年2月25日，星期天中国脑卒中患者CKD发生率更高回顾性分析486例首次入院的脑卒中患者的临床资料，利用肾脏疾病饮食调整研究法求估测的肾小球滤过率（eGFR），按照NKF/DOQI指南的分期标准,慢性肾功能不全（CKD）判定标准为肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2脑卒中患者中，24.9%存在CKD《中国全科医学》2012年29期第40页,共50页，2024年2月25日，星期天CKD严重影响卒中患者预后回顾性队列研究，890例初发卒中患者随访3年，按照NKF/DOQI指南的分期标准定义慢性肾功能不全（CKD）的不同程度。eGFR：≥90eGFR：60-89eGFR：30-59eGFR：29时间（天）025050075010001250150017502000存活分布DelFabbroetal.BMCNephrology2010,11:27因此，卒中患者既要关注肾功能，又要防止使用对肾脏有损害的药物。第41页,共50页，2024年2月25日，星期天他汀的肾脏安全性如何？

从产品说明书看，不同他汀存在差异立普妥®产品说明书用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示可定®产品说明书（5处肾脏提示信息）用法用量：重度CKD禁用所有剂量不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），……禁忌症：严重CKD患者(GFR<30ml/min)注意事项：……观察到蛋白尿药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍第42页,共50页，2024年2月25日，星期天从临床研究看，不同他汀对蛋白尿和肾功能影响不同PLANETI和II研究：由阿斯利康公司赞助对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003对肾功能的影响：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller第43页,共50页，2024年2月25日，星期天SATURN研究再次证实：

瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著增加蛋白尿随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率（%）StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed2011.publishedonNovember15P=0.02第44页,共50页，2024年2月25日，星期天众多证据一致显示，

阿托伐他汀对肾功能无不良影响研究人群%CKD肾功能改善CKD患者的CV事件降低CARDSA10vs安慰剂糖尿病(3.9年)34%▲0.18ml/min/1.73m2/yP=0.01vs.安慰剂.患者蛋白尿明显改善▼48%MCVD,p=0.03▼61%卒中,p=0.04GREACEA24vs.常规治疗CHD二级预防(3年)6%常规治疗无他汀：▼5.3%CrCL阿托伐他汀中断：▼4.9%CrCL常规治疗有他汀：▲

4.9%CrCl阿托伐他汀治疗：▲

12%CrCl5%▼CrCl,CV风险▲10%10%▼CrCl,CV风险▲18%5%▲CrCL,CV风险▼16%10%▲CrCl,CV风险▼27%TNTA80vs.A10CHD二级预防(5年)31%A10：▲

3.5ml/min/1.73m2A80：▲

5.2ml/min/1.73m2▼32%MCVE,p<0.0003ALLIANCEA40vs.常规治疗CHD二级预防(4.5年)24%A40：▲0.8ml/min/1.73m2常规：▼1.36ml/min/1.73m2▼28%CVE,p<0.02IDEALA80vs.辛伐20-40CHD二级预防(4.8年)26%CKDeGFRA80：▲

5.21ml/min/1.73m2辛伐：▲4.30ml/min/1.73m2,p=0.026

非CKDA80：▲0.35ml/min/1.73m2

辛伐：▼1.44ml/min/1.73m2,P<0.001MCE无差异,▼任一CVEHR0.84p=0.021,▼