常见分子靶向药物毒副作用及防治专业课件

常见分子靶向药物毒副作用及防治最新课件1常见分子靶向药物毒副作用及防治最新课件1课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2最新课件2课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防为什么写成这个样子呢？这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成“喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字（“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁，于是就成“癌”字了。癌读音：现统读ái，旧读yán最新课件3为什么写成这个样子呢？癌读音：现统读ái，旧读yán中国肿瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升

50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。最新课件4中国肿瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升

60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。最新课件5中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型最新课件6从分子水平对疾病的重新认识对疾病的进一步认识:肿瘤部位（实体细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向药物与化疗药物的区别最新课件7细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究

重视毒性

减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF......ERCC1、DPD、TP、UGT1A1......最新课件8不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究提高缓解率延长生存期延长DFS根治提高生活质量靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位恶性肿瘤治疗目标最新课件9提高缓解率延长生存期延长DFS根治提高生活质量靶向药物细胞毒分子靶向肿瘤药物

20112011GleevecIressaAvastin最新课件10细胞毒分子靶向肿瘤药物20112细胞信号转导

肿瘤新生血管生成胞外基质

细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路最新课件11细胞信号转导分子靶向抗肿瘤药物主要分类蛋白酪氨酸激酶抑制剂最主要分子靶向药物的分类

⒈小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度最新课件12主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶主要分子靶向药物的分类

⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等最新课件13主要分子靶向药物的分类⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(R最新课件14最新课件14正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet最新课件15正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物WongH,YauT课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2最新课件16课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系统（例如血小板數目过高）Sunitinib,mTORinhibitors最新课件17分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-E临床毒副作用分子靶向药物十年启示——最新课件18临床毒副作用分子靶向药物十年启示——最新课件18最新课件19最新课件191.皮肤不良反应

不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异1.1皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎

靶向治疗常见不良反应及处理

最新课件201.皮肤不良反应

靶向治疗常见不良反应及处理

最新课件201.2皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于躯干或四肢，发生率为19%-40%

最新课件211.2皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉EGFRTKIs相关皮肤毒性反应最新课件22EGFRTKIs相关皮肤毒性反应最新课件22

I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级：最新课件23皮肤毒性分级：最新课件23预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结最新课件24预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总处理针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂最新课件25处理最新课件25

2.血栓

血栓较为少见但十分严重的不良反应，如静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓包括深静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少

处理：预防性使用华法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。

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最新课件262.血栓

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最新课件26

3.高血压

高血压是血管内皮生长

因子（VEGF）抑制剂

常见的不良反应。各项

临床试验中观察到的高

血压发生率约为30%。

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最新课件273.高血压

靶向治疗常见不良反应及处理

最新课件271.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。4.口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。高血压的处理：最新课件281.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且

4.心脏毒性

靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、

心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血

分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。

1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。2.TKIs/MTKIs亦会导致Q⁃T间期延长，其具体机制目前尚不清楚。

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最新课件294.心脏毒性

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最新课件29心血管反应的处理预防及治疗措施包括：1、用药期间给予心电监护至输液完成后1

h；2、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规备吸氧等急救设备和药品；3、曲妥珠单抗治疗前120

min开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液；4、每次治疗前或间隔1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测LVEF的变化，若LVEF从基线水平下降至≤50%时，应考虑停药。最新课件30心血管反应的处理预防及治疗措施包括：最新课件305.出血单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解。2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）则可能是致命的，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。

因此美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。

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最新课件315.出血

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最新课件31处理：

所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后2-3周，而TKIs至少应在治疗后1周即开始监测最新课件32处理：最新课件32

伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%。

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6.伤口愈合延迟最新课件33伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的处理：

抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗，应在手术前、后、中止抗VEGF治疗。

任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d

对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多学科协作下进行最新课件34处理：最新课件347.胃肠道穿孔

在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5%MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限处理：

胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命

因此一旦出现穿孔迹象、应立即终止

抗血管生成药物的治疗

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最新课件357.胃肠道穿孔

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最新课件35

8.手足综合征

MTKIs会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前6周。

前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，手足综合征的发生率分别为10%-28%和10%-62%。

手足综合征只局限于肢端，往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止。

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最新课件368.手足综合征

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最新课件36手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.1级手足皮肤毒性麻痹、感觉迟钝、感觉异常、麻木感、无痛肿胀、手足红斑或不适2级手足皮肤毒性伴疼痛的手足红斑和肿胀3级手足皮肤毒性手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱和严重的疼痛不影响日常生活可能影响日常生活影响日常生活最新课件37手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.如出现下列症状之一可评定为3级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。3级HFS症状表现最新课件38如出现下列症状之一可评定为3级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡手足皮肤毒性的护理措施？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.尽量避免手足摩擦减少手足接触高温物体保持手足皮肤润滑避免日光曝晒在医生指导下用抗真菌/抗生素出现水泡请医务人员处理避免进食辛辣、刺激性食物持续追踪，特别关注手脚掌变化1级手足皮肤毒性按1级手足皮肤反应治疗和护理疼痛：局部外用麻醉药物应用表皮生长因子受体抑制剂：至少1周内药物剂量须减少50%，甚至可延长至1个月，至第1级或无可重新使用原剂量治疗中断至少1周至第1级或正常重新使用靶向药物：剂量缩小至原来的一半副作用不再发生：考虑逐步增加至标准剂量2级手足皮肤毒性3级手足皮肤毒性最新课件39手足皮肤毒性的护理措施？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗1.预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目前尚不明确这些经验是否同样适用于MTKIs所致的手足综合征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实2.局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状3.如果经对症支持治疗后2度手足综合征持续存在、超过7-10d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中断MTKIs治疗，直至不良反应减轻至0-1度后才能继续MTKIs治疗，但MTKIs的剂量应降至下一个剂量组。手足综合征处理最新课件401.预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂能够减轻化疗所致的缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:249.WHO标准I度II度III度IV度口腔黏膜红斑、疼痛红肿、溃疡溃疡溃疡进食情况-可进食进流质饮食不能进食评价口腔黏膜炎与疼痛量表的标准9.粘膜炎典型表现：萎缩、肿胀、红斑、溃疡

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最新课件41缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社20口腔黏膜炎的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生尽量吃软食，少量多餐可用过氧化氢与生理盐水1:1混合液进行口腔消毒忌吃过硬过冷过热及辛辣食物最新课件42口腔黏膜炎的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药10.腹泻TKIs/MTKIs相关的腹泻发生率较高，如吉非替尼为48%-67%，厄洛替尼为48%-54%，拉帕替尼为65%，索拉非尼为43%-55%，舒尼替尼为40%-58%。MTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改变。

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最新课件4310.腹泻

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最新课件43胃肠道毒性的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.腹泻恶心、呕吐减少药物剂量对症治疗：洛哌丁胺、粘膜剂严重脱水：及时补充水、电解质及营养物质饮食：清淡，避免辛辣和乳制品饮食：高蛋白高热量、少量多次轻中度：甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合严重：5-HT3受体拮抗剂最新课件44胃肠道毒性的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药1.减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下。2.同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。3.轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKIs药物剂量。4.去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行TKIs剂量调整、中断或终止治疗。腹泻处理最新课件451.减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生11.蛋白尿

贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为26.5%和21.7%。大多数病人为1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或严重的肾病综合征（4度）则非常少见。

关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGF信号传导通路调节肾小球血管通透性，抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。

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最新课件4611.蛋白尿

靶向治疗常见不良反应及处理

最新课件46蛋白尿处理1.接受贝伐单抗或其他VEGF抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白，一旦出现4度蛋白尿（肾病综合征）必须立刻终止治疗。2.出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益。3.对于24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。最新课件47蛋白尿处理最新课件4712.可逆性后脑白质病综合征

可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂的一种少见（<1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异，包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。

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最新课件4812.可逆性后脑白质病综合征

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最处理

一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用VEGF抑制剂，并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经系统后遗效应。因此早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键最新课件49处理一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用13.间质性肺炎ILD是EGFRTKIs致命性的不良反应，EGFRTKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关。

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最新课件5013.间质性肺炎

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最新课件50间质性肺炎危险因素最新课件51间质性肺炎危险因素最新课件51间质性肺炎处理目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗

1.当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素2.支持治疗包括机械通气，采用低潮