偏倚及其控制

在流行病学研究中，无论应用何种研究方法，均必须考虑是否能得到正确的结果和结论。在研究中应尽量保证研究结果与客观、真实情况一致。但是，由于各种因素的影响，往往使测量结果与事物的真实情况之间发生一定的差异，即出现误差。由于误差的存在，影响了研究结果的真实性，有时还可能导致错误的结论，所以我们必须认识、估计和排除各种误差。偏倚是误差的一种。因此，进行研究时研究者应进行科学严谨的设计，深入了解，认识各类偏倚产生或出现的原因和条件，在研究中尽量加以避免或控制，以保证结果的真实性。第一节误差一、误差概念二、误差的种类一、误差的概念误差是指对事物某一特征的测量值偏离真实值的部分。因此，必须有“金标准”或相对可靠的标准来测量真实值，才能度量误差。二、误差的种类临床研究中常见的误差有两类：随机误差系统误差1.随机误差指随机抽样所得样本统计量与总体参数的差异，也称抽样误差。抽样误差有两个特点：第一，样本的观察值都在平均值上下分布第二，随机误差的范围可以用可信区间估计2.系统误差当对群体的某一特征做一次测量或对某一个体的某一特征做多次测量时，所得均值与总体间的真实性也会产生误差。如果误差向量的方向一致或基本一致时，这种误差称为系统误差，也称偏倚。在实验研究中，样本选择的不同、测量仪器不精确、试剂不纯、操作不符合要求以及分析错误等都是产生系统误差的常见原因。第二节偏倚一、偏倚的概念二、偏倚的方向和分类偏倚按其产生的原因可分为三大类：选择偏倚信息偏倚混杂偏倚一、偏倚的概念偏倚是指在流行病学研究中样本人群所测得的某变量值系统地偏离了目标人群中该变量的真实值，使得研究结果或推论的结果与真实情况之间出现偏差，这是由于系统误差造成的。二、偏倚的方向和分类偏倚对结果的影响程度与其方向有一定的联系，偏倚的方向有两种，即正向偏倚和负向偏倚。如果某一特征的真实值为Q，而测量值为Q'。当Q'>Q时，为正偏倚；Q'<Q时，为负偏倚。不同的偏倚的方向会产生不同的结论，正偏倚会夸大研究的结果，负偏倚则会减小研究结果。（一）选择偏倚1.入院率偏倚2.现患-新发病例偏倚3.无应答偏倚4.检出征候偏倚5.易感性偏倚1.入院率偏倚

入院率偏倚也叫伯克森偏倚，是指在进行病例对照研究，临床防治试验、预后判断等研究时，利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率或就诊机会不同而导致的偏倚称为入院率偏倚。用住院病例进行研究时可能没有包括：（1）抢救不及时而死亡的病例；（2）距离医院远的病例；（3）无钱住院的病例；（4）病情轻的病例；举例在一般人群中和住院病人中研究骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间的关系，由于研究对象的来源不同，其研究结果的OR值不同。表7-1不同人群骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间关系的OR值呼吸道一般人群骨和运动器官疾病住院病人骨和运动器官疾病疾病＋—合计＋—合计

＋1720722451520—1842376256018219237合计2012583278423234257OR1.064.062.现患-新发病例偏倚也叫奈曼偏倚，凡因现患病例与新病例的构成不同，只调查典型病例或者现患病例的暴露情况，致使调查结果出现的系统误差都属于这类偏倚。在病例对照研究中的病例组和现况调查中的调查对象一般选择现患病例，而在队列研究中的病例是新发病例，两类病例疾病状况肯定会有差别。所得到的某因素与某病的关系就会出现偏倚，即为现患-新发病例偏倚。举例Friedman等人在美国弗明汉地区对心血管系统疾病的研究中发现，男性居民在队列研究中，血胆固醇与冠心病的OR值为2.4；而在病例对照研究中，病例组与对照组却无明显差异（OR＝1.16，表7-2）

表7-2血胆固醇与冠心病的关系

队列研究病例对照研究病例对照合计病例对照合计≥7585462547383472<7511615111627113117230合计

20119732174151151302OR2.401.16胆固醇水平3.无应答偏倚在流行病学调查研究中，那些因各种原因不回答或不能回答所提出问题的人称为无应答者，任何一项流行病学调查研究都可能有一定比例的无应答者，无应答者可能在某些重要的特征或暴露方面与应答者有区别。如果无应答者超过一定的比例，将会影响研究结果的真实性，由此产生的偏倚称为无应答偏倚。举例研究人员调查美国西北部铁路职工冠心病分布情况。（Taylor1966年报告的无应答偏倚的一个例子）无应答偏倚在观察性研究或实验性研究中均可发生。造成无应答的原因是多种多样的，如身体健康状况、对健康关心程度，对调查内容是否感兴趣、年龄、受教育程度、外出未归以及调查一些敏感问题等等均可影响研究对象的应答率。无应答偏倚的大小主要取决于无应答率的高低和无应答者的特征，所以在研究中要特别注意无应答者的人数及发生原因，如果发生这些情况的原因是患病、死亡以及与研究因子有关的其他事件，则造成偏倚的可能性很大。分析时，可以把这些人与继续被研究者的人口学特征加以比较。如有大的差别，则应分析在哪些方面对结果可能发生影响；如果无甚区别，则可以根据应答者的资料进行分析，但在调查报告中须交待清楚应答率、对影响因素的分析及对无应答者的处理方法等。还应注意，如无应答率较高，即使无大的差别，仍有发生偏倚的可能，所以应设法提高应答率。为了满足研究结果真实性的标准，公认的应答率最低限应为80％。4.检出征候偏倚亦称揭露伪装偏倚。指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体症的出现，从而使患者及早就医，接受多种检查，导致该人群较高的检出率，以致得出该因素与该疾病相关联的错误结论，这种现象称为检出征候偏倚。举例妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌的实例5.易感性偏倚观察对象可能因各种主客观原因不同，暴露于危险因素的概率不同，使得各比较组对所研究疾病的易感性有差异，从而可能夸大或缩小了暴露因素与疾病的关联强度，导致某因素与某疾病间的虚假联系，由此而产生的偏倚称为易感性偏倚。（二）信息偏倚1.回忆偏倚2.诊断怀疑偏倚3.暴露怀疑偏倚4.报告偏倚5.检出偏倚6.诱导偏倚1.回忆偏倚回忆偏倚指在回忆过去的暴露史或既往史时，因研究对象的记忆失真或回忆不完整，使其准确性或完整性与真实情况间存在的系统误差。回忆偏倚产生的原因：（1）由于调查的因素或事件发生的频率低，未给研究对象留下深刻的印象而被遗忘；（2）因调查的事件是很久以前发生的事情，研究对象记忆不清或已经遗忘；（3）因研究对象对所调查的事件或因素关心程度不同，回答问题的多少及准确性有所不同。2.诊断怀疑偏倚研究人员事先已经知道研究对象的暴露史，怀疑他们已患有某种疾病，于是对暴露者和未暴露者在诊断疾病过程中采取了不可比的作法，对暴露者使用多种诊断方法进行详细的检查，并设法提高方法的灵敏度，使暴露组的诊断率和检出率提高；而对非暴露组则因不怀疑他们患有某种疾病而对诊断和检查不够认真，由此导致研究结果上的偏倚，称为诊断怀疑偏倚。3.暴露怀疑偏倚如果研究者事先了解研究对象的患病情况或某种结局，主观上认为某病与某种因素有关联时，在病例组和对照组中采用不同的方法或使用不同深度和广度的调查方法探索可疑的致病因素，如多次认真详细地询问和调查病例组某种因素的暴露史，而漫不经心地调查和询问对照组的暴露情况，从而导致错误的研究结论，由此引起的偏倚称为暴露怀疑偏倚。此类偏倚主要见于病例对照研究。4.报告偏倚报告偏倚是指研究对象因某种原因故意夸大或缩小某些信息而导致的偏倚，因此也称说谎偏倚。5.检出偏倚实验过程中由于实验的仪器和试剂质量不好及操作人员的操作误差造成的偏倚称为检出偏倚。如测量仪器不准确，未经校正，或试剂不准确，批号不统一，实验方法的标准或程序不一致，操作人员的技术不规范等，均可使测量值偏离真实值，产生检出偏倚。6.诱导偏倚在调查过程中，调查者询问技术不当，或者为取得阳性结论，诱导调查对象做某一倾向性的回答，从而使调查到的结果偏离真实情况，由此产生的偏倚称诱导偏倚。诱导偏倚往往表现为对病例组做诱导而对对照组不诱导或进行负诱导，其结果只能产生虚假的结论。（三）混杂偏倚1.混杂因素的特征2.混杂因素的测量3.混杂偏倚的方向混杂偏倚是指在流行病学研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病间的联系。混杂偏倚是在研究的设计阶段未能对混杂因素加以控制和在资料分析时未能进行正确校正所造成的偏倚。1.混杂因素的特征混杂因素也称外来因素是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群中分布不均，可歪曲（夸大或缩小）研究因素与疾病之间真正联系的因素。成为混杂因素必须具备以下三个基本特征：（1）混杂因素必须是所研究疾病的独立危险因素，如果不找出或不避开，所得的研究结果可能不是研究因素造成的；（2）混杂因素必须与所研究的暴露因素存在统计学联系；（3）混杂因素不应是暴露因素与疾病因果链中的一个环节或中间变量。2.混杂因素的测量研究中常见的混杂因素可分为两类：（1）其他未知的病因因素的相关因素或代表因素：常见的有与人口统计学有关的因素，如年龄、性别、职业、经济收入、文化水平等指标是经常遇到的混杂因素。（2）暴露因素以外的其他病因因素或危险因素利用分层分析可定量判别某因素是否为混杂因素。分析时按某可疑混杂因素f分层后，用Mantel-Haenszel法计算调整后的OR值，即aOR（f），然后与未分层的OR值（cOR）进行比较，即可判断是否为混杂因素。如果cOR=aOR（f），则f不是混杂因素；反之，如果cOR≠aOR（f），则f是混杂因素。通过分层分析既可以对混杂因素进行定量判别，又是控制混杂偏倚的有效方法。表7-3病例对照研究未分层资料整理表暴露或特征病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+dT计算cOR（未分层时OR值）表7-4病例对照研究按混杂因素f分层资料整理表

i

层的发病情况病例对照有ai

b

i

n1i

无cidin0i

合计m1i

m0i

T计算aORf（按某可疑混杂因素f分层调整后的OR值）暴露或特征合计

如Shapiro等1979年以病例对照研究探讨近期口服避孕药与心肌梗死的关系。病例组为在某医院就诊的234名25~49岁患心肌梗死的妇女，对照组为随即抽取的1742名该地25~49岁妇女。病例组与对照组均按统一标准，统一方法收集三个月前避孕药的服用情况。不考虑潜在的混杂因素对口服避孕药与心肌梗死之间关系的影响，将资料收集列于表7-5。

表7-5口服避孕药与心肌梗死的关系口服避孕药心肌梗死对照合计＋29135164—20516071812合计23417421796

计算口服避孕药与心肌梗死的cOR得29×1067cOR==1.68135×205考虑年龄可能是一种混杂因素，影响结果的真实性。因此，将年龄与心肌梗死和口服避孕药关系的资料列于表7-6和7-7。表7-6心肌梗死组和对照组年龄分布年龄（岁）心肌梗死例数构成比（％）对照组人数构成比（％）25~62.628616.430~219.042324.335~3715.835620.440~7130.337121.345~499942.330617.6合计234100.01742100.0表7-7心肌梗死组和对照组口服避孕药年龄别暴露率（%）心肌梗死病例组对照组

+-合计

+-合计25

~42666.76222428621.730

~9122142.9333904237.835

~4333710.8263303567.340

~665718.593623712.445

~49693996.153013061.6合计2920523412.4135160717427.7年龄组（岁）病例组口服避孕药暴露率病例组口服避孕药暴露率从表7-6和表7-7可见年龄与心肌梗死和服用避孕药均有关，且在病例组与对照组分布不均衡，年龄有可能为潜在的混杂因素，歪曲口服避孕药与心肌梗死之间的真正联系，应予调整。按年龄进行分层，口服避孕药与心肌梗死的关系资料列于表7-8。表7-8不同年龄心肌梗死与近期口服避孕药的关联年龄（岁）近期口服避孕药心肌梗死组对照组比值比（OR）25

~+4627.2-222430

~+9338.9-1239035

~+4261.5-3333040

~+693.7-6536245

~49+653.9-93301合计2341742-根据表7-8，用Mantel-Haenszel方法计算年龄调整的口服避孕药与心肌梗死的比值比（aOR）：

4×224/292+9×390/444+4×330/393+6×362/442+6×301/405ORMH=

62×2/292+33×12/444+26×33/393+9×65/442+5×93/405

23.71＝＝3.975.07cOR≠aOR（ƒ），表明年龄对口服避孕药与心肌梗死之间的关系起混杂作用。1.68-3.97-2.29混杂偏倚＝＝＝-0.5773.973.973.混杂偏倚的方向根据混杂偏倚产生的机制及对结果不同，将混杂偏倚分成以下两种类型：（1）正混杂偏倚也称阳性混杂，指由于混杂因素的存在使暴露因素与疾病之间的关联被夸大，即cOR>aOR（2）负混杂偏倚也称阴性混杂，指由于混杂因素的存在使暴露因素与疾病之间的关联被缩小，即cOR<aOR混杂偏倚及其方向与程度可以下式测量：cOR-aOR混杂偏倚＝aOR

若值＝0，为无混杂；若值≠0，正值时为正混杂，负值时为负混杂。值的大小为混杂的程度。

三、偏倚的控制研究者应充分理解整个研究中可能会出现的各种偏倚，在具体设计过程中尽量加以避免。为了减少和避免偏倚的产生，应进行科学的研究设计和认真的实施，具体做法如下：1.严格掌握研究对象的入选与排除标准2.设立对照3.随机化4.提高应答率，减少失访5.使用客观、统一的标准收集资料6.适当采用一些调查技巧7.采用盲法收集资料8.限制9.匹配10.分层11.多因素分析习题1.设某研究因素为E，所研究的疾病为D，某外来因素为F，F和E与D之间分别存在独立的关联，E与D之间存在一般相关关系，该外来因素引起的偏倚：A.信息偏倚B.混杂偏倚C.选择偏倚D.诊断怀疑偏倚E.测量偏倚2.在Framingham地区的心血管疾病研究中，男性居民队列研究发现，高胆固醇水平者患冠心病OR值＝2.4（有显著差异），而在病例对照研究中高胆固醇水平者患冠心病OR=1.16(无显著差异）。究其原因是，患冠心病者被诊断为该病以后，开始戒烟、体育锻炼、多食低胆固醇食物等。引起这种病例对照研究与队列研究结果之间差异的偏倚为A.检出偏倚B.易感性偏倚C.奈曼偏倚D.伯克森偏倚E.排出偏倚3.在职业性疾病的研究中，由健康工人效应带来的偏倚是A.无应答偏倚B.混杂偏倚C.抽样误差D.易感性偏倚E.Berkson’s偏倚4.在一项接触粉尘与慢性呼吸道疾病关系的病例对照研究中，如果不考虑吸烟的影响，其OR＝1，如果考虑吸烟对该关系的影响，进行分层分析，其OR＝2.03，吸烟对于接触粉尘与慢性呼吸道疾病的混杂偏倚为A.0.507B.-0.507C.0.49D.-0.49E.1.035.在一项近期口服避孕药与心肌梗死关系的研究中，已知年龄的混杂偏倚值是-0.577。该偏倚是A.正混杂偏倚B.负混杂偏倚C.因为该值太小，尚不能说存在混杂偏倚D.该值的大小只能说明混杂的程度，不能说明是否存在混杂E.该值的大小只能说明混杂的程度，不能说明混杂的方向6.利用医院就诊或住院病人为研究对象时，由于入院率的不同而造成的偏差是A.无应答偏倚B.混杂偏倚C.抽样误差D.易感性偏倚E.Berkson’s偏倚7.在病例对照研究中，由于研究者事先了解研究对象的分组情况，对病例组的询问非常认真，而对对照组则不太认真，因为研究者认为对照组不需