儿童肺部侵袭性曲霉菌感染的诊治进展

霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)。由于IPA具有发病隐匿、1流行病学下的儿童中[1]。Burgos等[2]对纳入139例的儿童侵袭性曲霉病(invasiveaspergillosis,IA)队列研究发现，80%病例发生肺部受累，常见的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤(62.6%),遗传性免疫缺陷(11.5%),实体器官移植(11.5%),实体瘤(6.5%)等。尽管IPA发病率较低，但其病死率仍处于较高到0.02%,而IPA的1年总体病死率则高达32%[3]。2致病机制和黏膜纤毛清除并进入更深的肺部[4]。宿主免疫系统正常时，吸入的分生孢御能力时，这些孢子便会在肺泡定植并繁殖[4]。这一过程中，固有免疫通过生孢子，将抗原呈递给T细胞，最后激活对曲霉的适应性免疫反应[5]。除此和IL-10则是会促进感染的发生与进展[1]。3临床表现严重免疫抑制的患者也可能不会出现发热症状，尤其是接受类固醇治疗的患者 [6]。根据曲霉菌定植的位置不同，患者也可表现出咳嗽、咳痰、咯血、胸膜炎性胸痛、呼吸困难等症状或体征[1]。高危患儿伴有胸痛和(或)咯血对曲则高度提示曲霉菌感染可能[7]。4.1影像学检查学表现并不典型，尤其在免疫功能低下的患儿中常出现非特异性表现[8]。在在IPA儿童中较少出现，甚至部分病变在非IPA儿童中更为常见[9]。一项多中心研究发现，在110例IPA患儿中，59%儿童发现有肺部结节，而仅有10.9%和2.0%的儿童出现“晕轮征”和“空气新月征”[2]。因此，影像学检查结果现PET-CT对活动性病变和后遗症有良好的区分能力，因此，这项检查则可以作为停止真菌治疗的标准[10]4.2支气管镜检查对于疑似IPA的儿童患者，排除禁忌证(如严重心肺功能不全、严重缺氧、活动性出血等)后通常建议进行支气管镜检查[1]。当支气管镜检发现黑褐色、结合其他检查来确定IPA的诊断[7]。4.3直接镜检和培养和其他丝状真菌的区分度不佳，但因其对分隔菌丝(例如曲霉菌)及非分隔菌丝 指导意义[11]。临床样本培养阳性一般可作为诊断的标准。标准[12]。研究显示，G试验在血液肿瘤患儿中诊断真菌感染敏感度为55%,特异度为63%[13]。然而，由于免疫功能正常儿童的血清平均(1,3)-β-D葡聚糖(G)水平高于成人，因此G试验的最佳截断值(cut-off)尚不清楚[9]。同时，影响G试验因素较多，使用抗菌药物(如阿莫西林克拉维酸等)、输注血液制品(白蛋白等)、透析、菌血症等均可能造成G试验假阳性[14-15]。因4.5半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)试验报道，GM试验检测敏感度和特异度分别为80%和95%,受试者工作特征(ROC)7.1%,连续两次阳性结果的特异度为71.8%,连续3次阳性结果的特异度为85.的抗真菌药物使用[18]。同时，有研究发现，在141例中性粒细胞减少性发热持续时间超过96h的儿童中，血清GM试验联合胸部CT的影像学表现检测IPA的阳性预测值和阴性预测值分别为76%和87%,这表明二者联合有助于早期诊断4.6肺组织活检目前诊断IPA的金标准是肺活检[9]。该侵入性检查在儿童患者中较难进CR联合GM试验共同检测IPA疑似患者的BALF,其灵敏度可达96%,特异度高达100%[20]。然而，与其他霉菌如青霉菌、镰刀菌和米根霉的交叉反应对结果的可靠性也有一定的影响[1]。4.8宏基因组第二代测序(metagenomicsnextgenerationsequencing,mNGS)果需结合其他检查共同解读[7]。4.9血清抗原抗体检测由于中性粒细胞减少或重度免疫缺陷患者难以产生完全免疫应答并产生可的辅助诊断价值[1,7]。5诊断标准根据我国最新出版的《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)》提出的诊断标准，对IPA进行分级诊断，即为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别[7,21-22]。(1)确诊：在伴有临床表现及影像学特征时，有微生物学检查阳性；(2)临床诊断：在伴有临床表现及6相关治疗6.1抗真菌治疗《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)》[7]强调分级6.1.1单药治疗IPA治疗首选伏立康唑或两性霉素B(含脂质体),首选药物治疗无效或不在新生儿中使用两性霉素B脂质体的安全性仍有待探索[9]。目前，新的抗真菌药物仍在试验中，其中包括可用于吸入的三唑类药物[23],这为儿童IPA6.1.2联合治疗也不建议使用两种抗菌药物来治疗IPA,但在唑类耐药率较高药有一定的价值所在[24]。6.2基础疾病治疗IPA常常伴有高危宿主因素，因此抗真菌同时需要对原发疾病进行治疗。对抗宿主病、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病等恶化[25]。值得一提的是，对程使用糖皮质激素更有利于疾病的治疗[7]。6.3外科治疗当出现肺外病灶(例如脑曲霉病)、局限性病灶、危及生命的咯血时，手术6.4预防措施7结语总之，尽管目前对于IPA的诊断手段增多，但儿童CT特异ofFungi,2023,9(2):13kfactorsassociatedwithincreasedmortalitCellMolLifeSci,2021,78(igatus,hostdefensemechanisms,andthedevelopmentofAFMP4illosis[J].SeminRespirCritCareMed,2020[7]中华医学会儿科学分会，中华儿科杂志编辑委员会.儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)[J].中华儿科杂志，2022,60(4):274ngandemergingtools[J].Mycopatatr,2023,49(1):39.edtotreataninvasivemolddiseaseininfluencingdurationoftherapyandfuturetDis,2020,71(3):685illosis[J].MedMycol,2019,57(2):155-160.glucaninthediagnosisofinvasivefungalrenandadolescents:acriticalanalysisofcurrentdaungi,2022,8(12):1262.5,53(8):2605-2610.3-beta-d-glucanandgainfectionsinimmunocomp[15]李芹，安淑华，董伟然，等.儿童侵袭性肺真菌病9例临国实用儿科杂志，2020,35(5):368-372.[16]张明强，赵瑞秋，余国容，等.(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗rnMed,2015,30(6):899-905.[18]CaglarI,Ozketomannantestresultsofpediatricpatientswithhematologicmalignanofinvasiveaspergillosisdiagnosis:cross-sectionalresearchina271-e276.[19]QiuKY,LiaoXY,HuangK,etal.Theearlydiagnosticvalueofserumgalactomannanantigentestcombinedwithchesthematopoieticstemcelltransplantation[J].ClinTranspla3(8):e13641.[20]PelzerBW,SeufertR,KoldehoffM,etal.PerfcohortstudyfromoftheconsensusdefinitionsofinvasivefungaldiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerandtheMycsStudyGroupEducation2020,71(6):1367-1376.[22]中国医师协会血液科医师分会，中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)[J].中华内科杂志，2020,59(1