肾功能不全患者的用药监护

关于肾功能不全患者的用药监护2肾功能不全分类急性肾功能衰竭Acuterenalfailure慢性肾功能衰竭Chronicrenalfailure

尿毒症Uremia第2页,共26页，2024年2月25日，星期天3慢性肾衰竭分期肌酐清除率（Ccr）（ml/min）血肌酐（Scr）（μmol/L）症状肾功能代偿期50-80133-177不出现症状

肾功能失代偿期20-50186-442轻微临床症状

肾功能衰竭期（尿毒症前期）

10-20451-707中度临床症状

尿毒症期<10≥707严重临床症状

我国慢性肾衰竭分期方法——根据1992年黄山会议座谈会纪要，慢性肾衰竭可分为四期第3页,共26页，2024年2月25日，星期天4分期特征GFR水平（ml/min）防治目标-措施1已有肾损害，GFR正常≥90CKD诊治；缓解症状；保护肾功能2GFR轻度降低60～89评估、减慢CKD进展；降低心血管病危险3GFR中度降低30～59减慢CKD进展；评估、治疗并发症4GFR重度下降15～29综合治疗；透析前准备5肾衰竭<15如出现尿毒症，需及时替代治疗美国肾脏病基金会K／DOQI专家组对慢性肾脏病(CKD)分期的建议血尿素氮血肌酐受诸多因素如蛋白质入量、发热及消化道出血等的影响很大，不能单独作为衡量肾功能受损轻重的指标。虽然比较稳定，但在老年人、肌肉萎缩者，其水平偏低。肌酐清除率可作为慢性肾脏病分期的指标，有利于对患者作出适当的处理。第4页,共26页，2024年2月25日，星期天5慢性肾衰竭分期肌酐清除率（Ccr）（ml/min）血肌酐（Scr）（μmol/L）说明肾功能代偿期50-80133-177大致相当于CKD2期肾功能失代偿期20-50186-442大致相当于CKD3期肾功能衰竭期（尿毒症前期）

10-20451-707大致相当于CKD4期尿毒症期<10≥707大致相当于CKD5期两种分期标准的对比第5页,共26页，2024年2月25日，星期天6肾功能不全患者的药学监护方法对肾功能损害患者而言,个体化给药方案应基于药物的药动学性质及患者的肾功能来制定,对药物的剂量及给药间隔进行调整,仅遵循常规剂量给药可能导致毒性反应或无效治疗。第6页,共26页，2024年2月25日，星期天7《药物治疗学(pharmacotherapy)》介绍了一种肾功能损害患者个体化药学监护方法——应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志[J],2008,17(14),1268:1271.第7页,共26页，2024年2月25日，星期天8易引起肾损害的药物据统计，约25%的肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关。徐航,Guy-ArmelBounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业[J].2011,20(2):80-82.第8页,共26页，2024年2月25日，星期天9易发生药源性肾损害的原因

◆肾脏血流量充沛，增加了肾脏暴露于循环中药物的机会，受药物毒性作用的影响较大；◆肾脏耗氧量大，组织代谢率高，能量需求高，缺血缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高，肾内多种酶作用活跃，一些酶可将药物降解为有毒性产物；◆肾小管上皮表面积大，与药物接触机会多，容易发生抗原-抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎等变态反应；◆肾小管在酸化过程中pH的改变，可影响某些药物的溶解度，易致药物在远端肾小管和集合管降解或沉积，造成小管腔阻塞，从而损害肾小管；◆肾小管的主动分泌和重吸收功能，使药物可能在肾组织蓄积；◆肾脏的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度大大增加，故一些药源性肾病易出现肾乳头坏死。杨红,张波,谭淑英.药物性肾损害56例临床分析[J].实用医学杂志,2005,21(11):1191-1192.第9页,共26页，2024年2月25日，星期天10药物机理举例抗菌药物过敏反应；潜在肾毒性氨基苷类：奈替米星、依替米星、异帕米星、阿米卡星；β-内酰胺类：青霉素类、部分头孢菌素、亚胺培南西司他丁；其他：复方新诺明；两性霉素B；糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四环素、氟喹诺酮类药物等。非甾体抗炎药(NSAIDs)PG合成障碍；水钠潴留；高血钾布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、阿司匹林；塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利。造影剂肾脏血流动力学改变离子型造影剂：泛影葡胺、碘他拉葡胺等；非离子型造影剂：碘海醇、碘普罗胺、碘必乐、碘曲仑等。免疫抑制剂肾血管收缩;肾间质纤维化环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等抗肿瘤药肾小管细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，顺铂和卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素等；甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-硫鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶等；α-干扰素、白细胞介素-2。中草药及中药制剂肾毒性;过敏反应;蓄积等植物类：雷公藤、益母草、罂粟壳及含马兜酸类中草药;动物类：鱼胆、全蝎、蜈蚣、斑蝥、红娘子、蟾蜍、海马等;矿物类：朱砂、雄黄、砒霜、水银、硼砂等。其他———利尿剂：氨苯蝶啶、利尿酸、速尿;脱水剂：甘露醇;ACEI：卡托普利、依那普利;神经精神病药物：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸等。

易引起肾损害的药物徐航,Guy-ArmelBounda,张海霞,等.易引起肾损害的药物.中国药业[J].2011,20(2):80-82.第10页,共26页，2024年2月25日，星期天11氨基苷类在体内98%～99%经肾小球滤过，以原形从尿中排出；可被肾小管上皮细胞摄取，在溶酶体内蓄积，影响胞浆膜、溶酶体膜、线粒体膜及钾、钙、镁的转运。引起的肾损害临床最早表现为肾浓缩功能减退及轻度蛋白尿，可伴血尿、管形尿、肾小球滤过率降低；晚期可出现氮质血症，甚至可发生急性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。多在用药第5～7天开始发病，第7～10天毒性最强，与剂量及种类有关。目前临床上应用的氨基苷类抗生素主要有庆大霉素和卡那霉素的半合成衍生物，如奈替米星、依替米星、异帕米星、阿米卡星、阿贝卡星等。相对于早期的氨基苷类抗生素，这些抗生素对耐药菌的抗菌活性显著提高，加之临床工作者开展合理用药的努力，其耳、肾毒性也明显改善。但耳、肾毒性仍然是此类抗生素在使用过程中要考虑的主要因素。刘军,赵敏.氨基苷类抗生素的肾毒性及降低肾毒性的对策[J].国外医学·抗生素分册,2003,24(6):253-256．第11页,共26页，2024年2月25日，星期天12β-内酰胺类青霉素类最常见的不良反应为过敏反应，在泌尿系统方面一直被认为是比较安全的。但近年来随着其使用剂量的不断加大，人们对药品不良反应的认识不断提高，有关其致泌尿系统不良反应的报道日趋增多。如静脉滴注及肌肉注射青霉素类可致急性肾衰竭、急性间质性肾炎，口服或静脉滴注青霉素类可致血尿、尿蛋白异常、尿崩症、尿潴留、肾绞痛等。部分头孢菌素对肾小管有直接毒性，与用药剂量和用药时间有关，多见于第1代、第2代头孢菌素，第3代头孢菌素的肾毒性一般较低。已有碳青霉烯类药物亚胺培南西司他丁引起急性肾小管坏死的报道。熊锦华,范公忍,张成平.大剂量青霉素致急性肾衰竭[J].药物不良反应杂志,2007,9(2):134-135．曹健,张恩娟,卢春来.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析[J].中国药房,2006,17(4):290-292．第12页,共26页，2024年2月25日，星期天13β-内酰胺类引起肾损害的最常见药物为抗生素类，尤以头孢类最常见。随着抗生素的更新换代，头孢类因作用强大、抗菌谱广而被广泛应用于临床，但是其导致的肾脏损害的问题也不容忽视，药物引起的肾损害，临床症状多样化且较为隐蔽，部分患者直到肾小球滤过率明显下降时方引起注意，因而易被临床医生漏诊或误诊，因此应引起高度重视。陈楠,张文,陈晓农,等.81例药物性急性肾衰竭临床分析[J].临床内科杂志,2003,20(3):179-181.第13页,共26页，2024年2月25日，星期天14磺胺类易引起肾后性急性肾功能衰竭。在酸性条件下，饮水量少时在尿中可形成结晶，阻塞尿路，导致肾后性肾功能衰竭，少数可形成输尿管及膀胱结石。如复方新诺明可致血尿、结晶尿、腰痛，5%的患者可发生急性肾功能衰竭，部分患者可发生溶血性贫血，少数可出现非少尿性急性肾功能衰竭。穆冬兰.磺胺类药物致肾损害的研究[J].黑龙江医药,2006,19(4):312．第14页,共26页，2024年2月25日，星期天15抗真菌药两性霉素B肾毒性很强，但由于其独特的抗真菌作用，临床仍广泛应用。两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，还可引起入球、出球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球滤过率降低，导致急慢性肾功能损害。两性霉素B的肾毒性与用药总量、基础肾脏疾病、合并用药等有关，表现为Ⅰ型肾小管性酸中毒、尿崩症、低血钾、低血镁、血肌酐及尿素氮升高。高国平,苏治英.两性霉素B肾中毒[J].国外医学·外科学分册,1995,22(4):218-219．第15页,共26页，2024年2月25日，星期天16其他糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)、利福平、多黏菌素、四环素、氟喹诺酮类药物等；损害类型包括间质性肾炎、免疫性肾炎、肾小管中毒等。肖永红.抗菌药物的肾毒性问题[J].肾脏病与透析杂志,2006,15(3):241-242．第16页,共26页，2024年2月25日，星期天17肾功能减退患者应用抗菌药物的基本原则

◆尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时必须调整给药方案。◆根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。◆根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:56-57.第17页,共26页，2024年2月25日，星期天18抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦替卡西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦氯霉素异烟肼甲硝唑可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑林头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑避免使用，却有指征应用者调整给药方案①四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用抗菌药物的选用及给药方案调整

①需进行血药浓度监测，或按肌酐清除率调整给药剂量或给药间期。徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:59.第18页,共26页，2024年2月25日，星期天19肾功能减退时，药物剂量调整的计算方法

减量法

间歇延长法

估计法123徐恒忠,张鉴.抗菌药物临床合理应用指南[M].北京:化学工业出版社,2008:57-58.第19页,共26页，2024年2月25日，星期天20减量法

即药物的初始剂量不变、用药间隔不变，但维持量减少。病人所需药量=正常剂量/病人血肌酐值(mg/dl)(正常人血肌酐值约为1mg/dl）(1umol/l=0.011388mg/dl）第20页,共26页，2024年2月25日，星期天21间歇延长法

即用药剂量不变，延长给药间隔。病人用药间期=正常人用药间期×病人血肌酐值(mg/dl)第21页,共26页，2024年2月25日，星期天22根据肾功能损害程度，粗略估计肾排泄药量，据以调整用药。Scr177μmol/L177-884μmol/L>884μmol/LBUN7.1mxnol/L7.1-21.4mmol/L>21.4mmol/L药物用量75%-100%50%-75%25%-50%根据肌酐清除率调整用药肾功能正常轻度损害中度损害重度损害肌酐清除率(ml/min)90-12050-8010-50<10给药剂量正常剂量1/2-2/3正常量1/5-1/2正常量1/10-1/5正常量估计法根据Ccr、Scr、BUN值调整用药第22页,共26页，2024年2月25日，星期天23药物相互作用

严重(可能危及生命或对身体有永久性损伤)中等（可致患者病况恶化需采取额外措施或延长住院治疗）轻微（对患者影响较小且不会造成临床后果）

张慧英,鲁劲松.肾移植后用药中的药物相互作用分析.中国药学杂志[J],2004,39(2):156-157第23页,共26页，2024年2月25日，星期天24药物在体内的代谢过程多种多样，但主要是通过肝脏(部分在其他组织)的降解及肾脏的排泄。药物经肝脏代谢，一部分被灭活，一部分代谢物仍有药理活性，另外许多药物不经代谢而以原形由肾脏排泄。肾脏是大多数药物及其代谢物的主要排泄器官，临床上要十分注意用药指征，注意用药剂量及用药时间，尽量避免造成肾损害。临床上除监测尿液变化外，还应观察血肌酐水平，必要时可测定血药浓度。要减少或避免某些药物对肾脏的损害，一方面要加强临床医生对药物的重视及正确使用，另一方面药师也应深入临床，以专业知识优势，发挥积极作用。结语第24页,共26页，2024年2月25日，星期天25陆再英,钟南山.内科学(第7版)[M].北京:人民卫生出版社,2010:493-496.杨松涛,左力,王海燕.肾小球滤过率计算方程的正确评价[J].诊断学理论与实践,2007,6(6):489-493.应颖秋,翟所迪.从1例肾功能损害患者病例报告看个体化药学监护方法.中国新药杂志[J],2008,17(14),1268:1271.徐航,Guy-ArmelBounda,张海霞,等.易引起肾损害的药