农耕时代的商业与城市课件7-岳麓版

慢性乙型肝炎的治疗1精品医学ppt慢性乙型肝炎的治疗1精品医学ppt原则1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的，是治本。2.应进行个体化治疗:根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功情况，经济情况，目前用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程，不要受疗程的限制。3.应理解：可治性，难治性，长期性。2精品医学ppt原则1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的，是治本。2精品医学慢性乙型肝炎IFNα个体化长疗程

治疗结束时效应(191例)9±1.5月合计12±1.5月109(57%)282061(32%)综合效应142230无进步停用1658100部分效应继续6个月疗程

摘自骆抗先教授报告3精品医学ppt慢性乙型肝炎IFNα个体化长疗程

治疗结束时效应(191例可治性治疗目标一。低标准1.转氨酶正常2.e抗原阴转，e抗体阳转3.HBVDNA转阴。半年以上。二。高标准1.转氨酶正常2.表面抗原阴转，表面抗体阳转3.HBVDNA转阴。不再复发。4精品医学ppt可治性治疗目标4精品医学ppt可治性的根据1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准2。黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括cccDNA的清除）3。在临床上也可见少数慢乙肝痊愈（自愈或治愈）3。这种清除都是通过自身特异性免疫的出现5精品医学ppt可治性的根据1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准5精品医学ppt6精品医学ppt6精品医学ppt难治性的原因1。HBVcccDNA是复发的根源，只有清除了cccDNA，才能彻底治愈2。目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效。7精品医学ppt难治性的原因1。HBVcccDNA是复发的根源，只有清除一、CccDNA（共价闭合环状DNA，CovalentlyclosedcicularDNA)是乙肝复制的唯一模板

松弛环状DNA（RcDNA)（细胞外）cccDNA（细胞核内）1、长链是模板链、短链是编码链，RcDNA的短链不完整，无法做为编码链，故RcDNA不能做为模板来复制HBV，而必须cccDNA2、清除cccDNA是彻底根治乙肝的关键8精品医学ppt一、CccDNA（共价闭合环状DNA，Covalently

CCCDNA

mRNA干扰素

3.5Kb2.1Kb2.4Kb

翻译

拉米夫定逆转录（-）HBVDNA结构蛋白

Ara-AMP

DNA聚合酶膦甲酸钠

（+）HBVDNA

双链HBVDNA完整病毒说明：1、对cccDNA均无作用。

2、应用拉米夫定后常出现HBVDNA转（-）而仍为大三阳。9精品医学ppt

长期性的原因1。如何能彻底治愈只有清除cccDNA2.如何清除cccDNA1）提高机体的特异性免疫目前国内外都在研究，但都在试验阶段。目前只能作为辅助治疗。2）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要数年，有人认为14年。或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）10精品医学ppt长期性的原因1。如何能彻底治愈只有清除cccDNA10精品长期治疗有没有坏处1。很多疾病都需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压等，为什么慢乙肝不可以。2。有两个问题需要解决1）会不会有严重不良反应据了解一些核苷类似物是相当安全的。干扰素也似乎可以较长期应用2）病毒会不会变异而耐药目前有一些新的核苷类似物出现，也基本解决了。11精品医学ppt长期治疗有没有坏处1。很多疾病都需要长期（甚至终生）治疗。如如何长期应用核苷类似物：长期连续应用，耐药再换药干扰素：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）12精品医学ppt如何长期应用核苷类似物：长期连续应用，耐药再换药12精品医几个具体问题抗病毒药物有哪几种，如何选用免疫治疗的现状慢性乙肝病毒携带者如何处理母婴传播的预防防癌问题13精品医学ppt几个具体问题抗病毒药物有哪几种，如何选用13精品医学ppt直接抗病毒治疗14精品医学ppt直接抗病毒治疗14精品医学ppt直接抗病毒药物上市III期试验II期试验Interferon-α（干扰素）Lamivudine）拉米夫定）Adefovirdipivoxil（阿地福韦酯）(国内已批准即将上市)恩地卡(endicavir)（国内已批准即将上市）单磷酸阿糖腺苷膦甲酸钠苦参素PEG-IFN-α2a(pegasys,派罗新)PEG-IFN-α2b(PEG-IntronA,佩乐能)EntecavirTelbivudine(LdT)Emtricitabine(FTC)Clevudine(克拉夫定)Valtorcitabine(LdC)Remofovir15精品医学ppt直接抗病毒药物上市III期试验II期试验Interfer干扰素治疗慢性乙肝共识

●

适应证：ALT升高(≥2~≤10ULN)、HBVDNA阳性和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎；

●

禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化●不宜用于慢性HBV携带者

●剂量和疗程：5MUtiw,疗程：6个月或更长,

HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年抗病毒部分有效的病例，延长疗程能提高疗效。应个体化治疗（剂量，疗程应因人而异）。

●完全应答者多数可获持久疗效●

干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生●不良反应较多、较大

16精品医学ppt干扰素治疗慢性乙肝共识16精品医学ppt干扰素α的疗效干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)完全应答率为40%~60%。持久应答率为30%~40%。17精品医学ppt干扰素α的疗效干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)17精品聚乙二醇干扰素

PEGylatedInterferons●

PEG(40kDa)IFNa-2a(PEGASYS®,派罗新)●

PEG(12kDa)IFNa-2b(PEG-Intron®,佩乐能)18精品医学ppt聚乙二醇干扰素

PEGylatedInterferons●干扰素α治疗慢性乙型肝炎的优点

1.有抗HBV及免疫调节作用

2.完全应答者有持久应答

3.治疗后一般无病毒变异

4.减少肝硬化和肝癌的发生

19精品医学ppt干扰素α治疗慢性乙型肝炎的优点

1.有抗HBV及免疫调节

干扰素α治疗慢性乙型肝炎的缺点

1.抑制HBV的疗效较弱、较慢

2.失代偿性肝病者禁用

3.不良反应较多，较重

4.须注射治疗，使用不方便

20精品医学ppt

干扰素α治疗慢性乙型肝炎的缺点

1.抑制HBV的拉米夫定的优缺点优点：1、对HBV-DNA的作用迅速、高效2、炎症迅速缓解3、无毒副反应缺点：1、对HBV抑制而不能清除，故必须长期应用2、长期应用会出现YMDD变异21精品医学ppt拉米夫定的优缺点优点：21精品医学ppt拉米夫定的应用原则1、无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究。2、肝功正常者疗效也不好。3、尽量不单独应用，与其他能促使eAg阴转的药物合用。4、疗程尽可能的长一些。5、器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少HBV复制上升。22精品医学ppt拉米夫定的应用原则1、无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异治疗5年的病人中有70%发生YMDD变异YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现和ALT水平的增高必须与由于顺应性差及假药造成的病毒量反跳相区别可能出现病情恶化（特别是肝硬化患者）23精品医学pptYMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异治疗

拉米夫定治疗中出现YMDD变异者的处理通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型HBV的反跳；阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效最好不停药而加用其他抗病毒药，有效后再停拉米夫定24精品医学ppt拉米夫定治疗中出现YMDD变异者的处理通常是继续拉米夫阿德福韦(Adefovir)腺嘌呤核苷类似物阿地福韦双酯(adefovirdipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，经腺苷激酶作用，磷酸化后成为双磷酸阿德福韦，有抗病毒作用。体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其对拉米夫定引起的YMDD变异株感染，有明显疗效。临床治疗推荐剂量为10mg/d，剂量≥30mg/d，可产生肾毒性，使血清肌酐升高。25精品医学ppt阿德福韦(Adefovir)腺嘌呤核苷类似物25精品医学ppLaiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL20040%2%3.9%ADV耐药的累积率26精品医学pptLaiCLetal.ClinInfectDis.阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗rtN236T突变降低了对ADV的敏感性，而在体内和体外对拉米夫定敏感，长期治疗5年的耐药突变的临床观察，正在进行中LaiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL2004

Yangetal.AASLD(2003)poster#114127精品医学ppt阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗LaiCLetal.苦参素（氧化苦参碱）1、经验还不太多，疗效似不如干扰素、拉米夫定肯定，起效可能更慢2、似可先静脉，后肌肉，稳定后再口服3、用后血清胆硷酯酶减低4、无明显的禁忌症5、苦参碱似也有作用，正在观察中28精品医学ppt苦参素（氧化苦参碱）1、经验还不太多，疗效似不如干扰素、拉米膦甲酸钠（可耐）1、对HBV有一定抑制作用2、3g静滴，日两次3、水化以避免肾毒性，可连用2个月，4、常用于重症肝炎，慢乙肝亦可用。5、说明书上无肝炎适应症。29精品医学ppt膦甲酸钠（可耐）1、对HBV有一定抑制作用29精品医学ppt单磷酸阿糖腺苷1、也是核苷类似物2、400mg（2支），肌注，可连用2个月，3、量太大和/或疗程太长，主要有神经肌肉痛的不良反应4、对HBV有一定抑制作用30精品医学ppt单磷酸阿糖腺苷1、也是核苷类似物30精品医学ppt抗病毒药物的联合或序贯治疗1、拉米夫定+干扰素 （联合或序贯）:有不同意见2、拉米夫定与阿地福韦序贯可能有效，联合似难再提高疗效31精品医学ppt抗病毒药物的联合或序贯治疗1、拉米夫定+干扰素31精品医学p免疫治疗-间接抗病毒治疗32精品医学ppt免疫治疗-间接抗病毒治疗32精品医学ppt（一）树突状细胞治疗1、专职抗原提呈细胞（APC）抗原必须经APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供给T细胞，才能引起T细胞的免疫反应。2、数量很少，约在外周血管单核细胞的1%，除脑外各脏器均有小量，如位于表皮及胃肠道上皮的郎格汉斯细胞。33精品医学ppt（一）树突状细胞治疗1、专职抗原提呈细胞（APC）33精品医自体DC治疗慢乙肝方法：诱导出的DC+HBsAgZh,皮下，0.1月各一次。结果：19例患者试验后的应答情况组别 例数DNA定量差值HBeAg阴转率HBeAg/抗HBe转换率应答组113.074±2.39791%（10/11）45.5%（5/11）无应答组8-0.021±0.4950（0/8）0（0/8）所有受试者191.771±2.39

52.6（10/19）26.3%（5/19）d=-[Ig（试验后HBV-DNA定量拷贝数）-Ig（试验前HBV-DNA定量拷贝数）]

：总应答率=57.9%（11/19），：用配对t检验,P<0.01

重庆医大肝炎研究所，任红（8次全国感染病论文汇编P81）

200334精品医学ppt自体DC治疗慢乙肝方法：诱导出的DC+HBsAgZh,皮下（二）特异性免疫1乙肝疫苗（±前S2）+佐剂2HBV/MF593乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4Theradigm-HBV(CY1899)5DNA疫苗6乙肝免疫球蛋白35精品医学ppt（二）特异性免疫35精品医学ppt说明：1、佐剂细胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽剂，口服）CPGDNA单硝酸脂质A微卡（母牛分支杆菌）聚肌：胞（polyI:C)36精品医学ppt说明：1、佐剂细胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GM3、DNA疫苗HBV基因插入质粒DNA中，直接注入人体，可诱生特异性细胞免疫及体液免疫37精品医学ppt3、DNA疫苗HBV基因插入质粒DNA中，直接注入人体，可（三）非特异性免疫

1左旋咪唑及左旋咪唑擦剂2卡介苗、卡介苗素、微卡3胸腺肽

1及国产胸腺肽4细胞因子：IL-2，IL-12，r干扰素等.LAK,CIK回输5聚肌胞（polyI：C）6其他真菌多糖，潘生丁，转移因子，西米替丁，

免疫核糖核酸等38精品医学ppt（三）非特异性免疫

1左旋咪唑及左旋咪唑擦剂38精品医学p附：潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效

（中华内科杂志，1997，36（10）：661）

组别例数HBsAg（-）HBeAg（-）HBVDNA

数（%）数（%）数（-）数（%）治疗组#23013（56.5）14（60.9%）干扰素组a644（6.3）30（46.9）31（48.4）对照组6407（10.9）6（9.4）治疗组*201（5.0）14（70）12（60.0）干扰素组572（3.5）31（54.4）30（52.6）对照组5409（16.7）4（7.4）#近期疗效*1年后疗效a干扰能3百万，tiwx3月39精品医学ppt附：潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效

（中华内科杂志，199HBeAg阳性组（A组）疗效观察

姓名年龄（岁）诊断病程（年）HBV-DNA 疗效 治疗前治疗后张×33CHB209.09×1072.0×108无效 吕×18CHB46.427×1062.938×106无效 张×28CHB61.17×1082.364×108无效 赵×28AsC12.918×1072.74×107无效 王×19AsC53.797×1081.269×103有效 杨××11AsC21.10×1082.486×105

有效 孟××32AsC57.11×1088.35×107无效 金××28AsC77.261×1072.546×107无效 张××44AsC161.498×1061.786×105无效 杨×26AsC73.64×1063.63×108无效 周××21AsC13.448×1058.108×104无效40精品医学pptHBeAg阳性组（A组）疗效观察 姓名年龄（岁）抗HBe阳性前C区变异组（B）疗效观察姓名年龄（岁）诊断病程（年）

HBV-DNA疗效治疗前治疗后刘×38CHB*104.75×1052.3×102有效卢××63CHB*92.741×105<103有效高××35CHB*82.790×1052.073×105无效薜×44CHB82.937×1054.494×102有效翟××26AsC44.36×106<5.0×102有效张××28AsC58.216×1059.06×103

有效许××27AsC*10阴性2.009×104无效伴有BCP变异41精品医学ppt抗HBe阳性前C区变异组（B）疗效观察姓名年慢性HBsAg携带者的处理主要根据：病毒有无复制，肝功能是否正常。如为小三阳，HBVDNA(-),肝功能正常，则不需治疗，但仍应定期（６－１２月）观察如为大三阳和／或HBVDNA(+),最好肝活检（炎症明显者治疗）或根据临床判断是否可能有炎症（年龄，转氨酶高低，其他肝功能，B超变化，既往肝功能情况等），可能有炎症者进行治疗。不能判定者可进行观察（３－６月）。42精品医学ppt慢性HBsAg携带者的处理主要根据：病毒有无复制，肝功能是否母婴传播的预防１.新生儿预防：出生后马上（越早越好）注射HBIG100IU.半月后再１次，１、２、７月再注射３次乙肝疫苗。２.母亲的预防：主要是预防子宫内传播。如果是小三阳，HBVDNA(-)，可不预防。HBVDNA滴度越高，传染性越大。1）妊娠最后3月,每月注射1支HBIG2)妊娠最后3月，每日拉米夫定0.13)妊娠前即用拉米夫定，妊娠后继续应用43精品医学ppt母婴传播的预防１.新生儿预防：出生后马上（越早越好）注射HB拉米夫定预防母婴传播（1）方法新生儿出生后4小时内及30日，各注射200uHBIG,2,3,6月各注射乙肝疫苗15µg母亲拉米夫定0.1/d,孕28周开始HBVDNA7.15±0.91降至5.05±0.85，对照组不变新生儿（1岁）HBsAg(+):治疗组0/43，对照组5/35（14.3%)

韩忠厚等。中华内科杂志2005，44（5）：37844精品医学ppt拉米夫定预防母婴传播（1）方法新生儿出生后4小时内及30日拉米夫定预防母婴传播（2）方法新生儿：生后24小时内HBIG200u,乙肝疫苗生后24小时内，4周，24周各10µg.母亲孕期32±2周开始0.1/d至生后4周新生儿HBsAg(+):治疗组10/56（18%），对照组23/59（39%）P=0.014

母亲分娩时HBVDNA(-):治疗组55/56(98%),对照组18/59(31%)XuWMetal.200545精品医学ppt拉米夫定预防母婴传播（2）方法新生儿：生后24小时内HBI

拉米夫定预防宫内感染（3）1、孕前即用拉米夫定，孕后继续应用。38例。婴儿带毒率为0。其中12对母婴在分娩前后进行HBVM检测：12名母亲分娩前HBVDNA均已阴转。8例HBeAg仍（+）。其中2例婴儿分娩时HBsAg(+),但于出生后7及12月转为阴性。12名婴儿HBVDNA均为（-）。妊娠并发症（流产，早产，胎儿窒息，胎儿畸形）均明显低于对照组（P<0.05-<0.005).死胎拉米夫定组为0/38，对照组为4/59，P<0.045.但作者认为无差别。肝脏2002，7（2）：8446精品医学ppt拉米夫定预防宫内感染（3）1、孕前即用拉米夫定，孕后继续应拉米夫定预防宫内感染（4）1、妊娠28周开始服用，0.1Q.D,直至产后30日2、分娩前后孕妇HBV-DNA由7.49±0.54下降至5.33±1.34（对照组由7.05±1.29降至6.23±3.66）3、新生儿宫内感染率：16.3%（7/43）对照组32.7%，（17/52）提示：晚期服用拉米夫定组不能完全阻断中山医科大学学报2002，23：29547精品医学ppt拉米夫定预防宫内感染（4）1、妊娠28周开始服用，0.1Q对双阳性母亲的阻断

免疫方案例数HBsAg(+)数/%HBV感染持续携带

T7T12阻断率阻断率303030415/12.204/11.1185.6586.93303030+HBIGx1443/6.823/6.8291.9891.98202020+HBIGx2411/2.441/2.4497.1397.13

病毒性肝炎防治研究1993：41

48精品医学ppt对双阳性母亲的阻断

免疫方案例数乙肝高危新生儿的免疫预防

随访至2岁年龄例数抗-HBs(+)%HBsAg(+)%（月）1组2组3组4组1组2组3组4组6或720659.272.975.990.011.18.22.701219362.576.889.990.012.5