化学制药基本技术-课件

第三章化学制药基本技术第一节合成工艺研究第二节中试放大第三节生产工艺规程和岗位操作技术第三章化学制药基本技术第一节合成工艺研究1第一节合成工艺研究概述在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用。

第一节合成工艺研究概述在设计和选择了2精品资料精品资料3你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘……”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”化学制药基本技术--ppt课件4

one-potreaction(一勺烩）－即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。后处理—包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。one-potreaction(一勺烩）－5探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需6化学反应的内因主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。化学反应的内因7药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。药物生产工艺研究的七个重大课题：84)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。4)能量供给9一反应物的浓度与配料比（浓度对反应的影响）1.简单反应基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。2.复杂反应反应不是经过简单的一步完成，而是通过生成中间产物的许多步骤来完成，其中的每一步都是一个基元反应，常见的有可逆反应、平行反应和连串反应。一反应物的浓度与配料比（浓度对反应的影响）1.简单反应10对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：化学制药基本技术--ppt课件11一级反应一级反应12二级反应相同分子间的二级反应不同分子间的二级反应二级反应相同分子间的二级反应13二级反应（SN2）慢过渡态快亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。二级反应（SN2）慢过渡态快亲核试剂从离去基团的背141化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。1化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大15例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄16反应机理1.单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。

反应机理1.单分子反应17加成反应、取代反应、消除反应等某些光化学反应、表面催化反应、电解反应3.零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。加成反应、取代反应、消除反应等184.可逆反应正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。4.可逆反应正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度195.平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。5.平行反应206.连串反应经过几个连续的基元步骤直到得到最后产物，而前一基元步骤的产物为后一基元步骤的反应物。6.连串反应经过几个连续的基元步骤直到得到最后产物，而前一基212反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。2反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：22对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。

对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸233)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。酸性重排平行反应，增加氯化铵用量3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够245)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理25二、温度对反应的影响1.温度对反应速率的影响范特霍夫规则四种类型（P35）阿累尼乌斯方程经验式2.温度对化学平衡的影响二、温度对反应的影响1.温度对反应速率的影响26三溶剂的选择和溶剂化效应（一）反应时的溶剂和溶剂化效应1.溶剂对反应速度的影响有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。例如极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对SN1反应最为适合。又如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。三溶剂的选择和溶剂化效应（一）反应时的溶剂和溶剂化效应27例如Beckmann重排其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6介电常数10.75.02.28正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。

例如Beckmann重排其反应速度取决于第一步的解离反应，28如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ΔH），反应活化能也降低ΔH，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低ΔH，相当于活化能增高ΔH，于是反应速度降低。

活化络合物溶剂化，反应活化能降低E1ΔHE2反应物位能反应进程如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着29E1ΔHE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反应活化位能增高E1ΔHE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反应活化位能增高30溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。（p54）溶剂化自由能Gsolv,是溶剂化能力的量度。它是由不同性质的重要能量组分叠加的结果。1）空穴能2）定向能（偶极）3）无定向相互作用能（静电、极化、色散）4）有向性相互作用能（氢键）

溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，31物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能而得到补偿。一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解热溶剂化能溶剂化能>晶格能，放热溶剂化能<晶格能，吸热物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能）32溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。

碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应溶剂反应速率已烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。溶剂反应速332.溶剂对反应的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。2.溶剂对反应的影响例1甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生34例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。例2苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，353.溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。3.溶剂对产品构型的影响以前认为产品的立体构型是无法控36順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>37阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为－异构体。用该法生产时，还生成－异构体；但是－异构体味苦，且不易除去。Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现α，β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分子内氢键的溶剂效应。αβ采用非极性溶剂（1，2－二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显，α－异构体收率可提高到85％；但是如加入三乙胺，则α－异构体的收率明显降低。阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与384.溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。在溶液中，开链1，3－二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式－烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响在溶液中，开链1，3－二羰395.重结晶用溶剂溶剂的选择依据选择溶剂时的注意事项重结晶用的溶剂种类及特征（P45）结合（中药制药技术）5.重结晶用溶剂溶剂的选择依据40四、催化剂对反应的影响专题：催化与相转移催化反应四、催化剂对反应的影响专题：催化与相转移催化反应41五、反应器的搅拌（搅拌的作用化学制药工业中常用搅拌器的类型桨式搅拌器框式和锚式搅拌器推进式搅拌器涡轮式搅拌器结合设备学讨论各类搅拌器的特点五、反应器的搅拌（搅拌的作用42专题催化和相转移催化在药物合成中估计80~85%的化学反应需要使用催化剂。如氢化、脱氢、氧化、还原、脱水、脱卤、缩合、环合等反应几乎都要使用催化剂。第一节催化剂和酸碱催化一、催化作用的基本特征某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化专题催化和相转移催化在药物合成中估计80~85%的化学反应43催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化作用机理：C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO44二、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在制定条件下所得到的产品量来表示。影响催化剂活性的因素较多：1)温度温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。二、催化剂的活性及其影响因素453)载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。同时还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。4)催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。3)载体（担体）46三、酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱—一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是碱FFBFClClAlClHOHHHNH三、酸碱催化FFBFClClAlClHOHHHNH47通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这个之间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。以酸作催化剂，则反应物中必须有一个带有剩余负电荷，容易接受质子的原子（如氧、氮等）或基团，先是结合成为一个中间的络合物，并进一步起反应，或诱发产生正碳离子或其它元素的正离子或活化分子，最后得到产品。所以大多数醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物参与反应，常可以被酸所催化。通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化48例如酯化反应的历程，先发生羧酸与催化剂（H＋）的加成，然后再与醇加成，最后从生成的复合物中分离出一分子水和质子，同时形成酯。

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。例如酯化反应的历程，先发生羧酸与催化剂（H＋）的加成，然后再49Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。催化芳香环烃化反应。卤代烃在这些催化剂作用下，先形成亲电性的正碳离子，然后与苯结合形成杂化的带阳电荷的离子复合物，正电荷分散在苯环的三个碳原子上，然后失去质子，最后得到烃基苯。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl50在碱催化的反应中，碱是质子的接受者，那些能被碱催化的反应物必须是容易把质子转移给碱而形成中间络合物的分子；所以它们经常是一些有氢原子的化合物。在>C=O，-COOR，-CN，-NO2等基团旁边的-碳原子上的氢（-氢原子）常呈现这种活泼性。所以这类化合物，常可以用碱来诱发生成负碳离子，以此来推动反应的进行。酯类碱性水解时，由于OH－对碳原子的进攻，形成一个中间络合物，使水解反应顺利进行。在碱催化的反应中，碱是质子的接受者，那些能被碱催51在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，52酸碱催化反应的速度常数与酸碱浓度有关。k=kH[H+]k=kOH[OH-]logk=logkH-pHkH为酸催化常数。常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）酸碱催化反应的速度常数与酸碱浓度有关。53第二节相转移催化相转移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术。一、向转移催化剂常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类三大类。对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较，认为鎓盐能适用于液－液和液－固体系，并克服了冠醚的一些缺点，例如鎓盐（Q+）能适用于所有正离子，而冠醚则有明显地选择性。鎓盐价廉，无毒。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂。第二节相转移催化541.鎓盐（p86，表4-1)1)分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。2)具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。3)对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。4)季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。5)含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵TOMAC三辛基甲基氯化铵1.鎓盐（p86，表4-1)552.胺类—不带电荷的催化剂叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。3.冠醚类冠醚类也称非离子型相转移催化剂。它们具有特殊的络和功能，它的化学结构特点是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。冠醚能与碱金属形成络合物，这是由于冠醚的氧原子上的未共享电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，是形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。2.胺类—不带电荷的催化剂564.非环多醚类4.非环多醚类57相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐类，特别是季铵盐类。一般认为相转移催化的速率取决于催化剂的浓度。二、相转移催化反应历程1.中性条件下的相转移催化反应历程季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y－）与季铵盐正离子（Q＋）结合生成离子对[Q+Y-]，并有水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再与负离子Y－结合成离子对后转到有机相。Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有机相相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐类，特别是季58由于通常应用高亲脂性的催化剂，这样Q＋在水相不以明显得浓度存在。如Q＋保留在有机相，而只是负离子通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有机相2.碱性条件下的相转移催化反应历程在强碱条件下，能进行各种不同转换，例如C－烷基化反应O－烷基化反应，N－烷基化反应，异构化、H/D交换作用加成反应，

－消去反应，

－消除反应，水解反应等。由于通常应用高亲脂性的催化剂，这样Q＋在水相不以明显得浓度59以烷基化反应为例，它们随着C－H，N－H，O－H的酸性（pKa）之不同而逐渐有变化。如酸性比较强的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氢氧化钠中，相转移催化剂的作用是负离子的再提取，并以离子对形式进入有机相，进行C－烷基化或O－烷基化。其反应历程仍是图4-2所示。对于弱酸，例如脂肪族醇类（pKa＝18)，表明未变化的反应物和它的负离子两者都被提到有机介质中，首先涉及以下平衡。NaOH+ROH

NaOR(w,o)+H2O(w)ROH(w)

ROH(o)[Q+X-](o)+NaOR(w)

[Q+OR-](o)+NaX(w)不可逆反应[Q+OR-](o)+R’X

R’OR+[Q+X-](o)以烷基化反应为例，它们随着C－H，N－H，O－H的酸性（pK60三、溶剂在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。三、溶剂61四、烷基化反应1.C－烷基化反应碳－碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C－烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C－烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。这类反应常常须在无水条件下进行，不仅操作条件苛刻，且试剂昂贵；而相转移催化方法可使这类反应在浓氢氧化钠水溶液和有机溶剂两相体系中，于较温和条件下进行，可有较好的选择性和较高的收率。四、烷基化反应62－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O相转移催化的C－烷基化反应机理－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl63固液相转移催化方法进行C－烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成C－C键，得到－甲基苯乙酸甲酯。当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时，烷基化试剂卤代烃的活泼顺序为:RCl>RBr>RI苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般将反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的50%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行产物分离。固液相转移催化方法进行C－烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用64由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳－碳键，也可用固液相转移催化合成反应；收率可达96%。蒽酮用卤代烃进行C－烷基化时，也可不同程度地产生O－烷基化反应。例如蒽酮在30%氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷为溶剂和氯化三乙基卞铵作相转移催化剂，用不同的卤代烃，收率和产物各部相同。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳－碳键，也可65化学制药基本技术--ppt课件66丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解，可用当量的四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，能得到较好的收率。丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解672.O－烷基化反应利用相转移催化能合成醚类和酯类。相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。2.O－烷基化反应68脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵（TBAI