临床药理学总论

临床药理学

ClinicalPharmacology11药物效应动力学(PD)Pharmacodynamics药物代谢动力学(PK)

Pharmacokinetics药物对人体的作用(作用及机制）人体对药物的作用临床药理学(clinicalpharmacology)----是药理学的分支,研究药物及人体之间的相互作用及其作用规律的一门交叉学科。2药物效应动力学(PD)药物代谢动力学(PK)促进医药结合基础及临床结合指导临床合理用药推动医学及药理学发展目标3促进医药结合目标3第1节临床药理学发展概况国外临床药理学的发展简介我国临床药理学的发展简介4第1节临床药理学发展概况国外临床药理学的发展简介4国外临床药理学的发展简介20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修5国外临床药理学的发展简介20世纪30年代提出临床药理学概1967年意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。国外临床药理学的发展简介6国外临床药理学的发展简介61980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学及治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学及治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学及治疗学会议2008年：在加拿大魁北克（QuebecCity）召开了第九届国际临床药理学及治疗学会议2013年8月28日-31日在瑞士日内瓦举行了第11届欧洲临床药理学及治疗学协会大会（EACPT）。国外临床药理学的发展简介71980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学及治疗学会议我国临床药理学的发展简介我国临床药理学研究始于二十世纪60年代“神农尝百草”的传说和“君有病饮药，臣先尝之”1961年秋于上海召开了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科，但一直未受到重视。1979年7月在北京召开了第一届“全国临床药理专题讨论会”后，才作为一门学科有组织的开展活动。

8我国临床药理学的发展简介我国临床药理学研究始于二十世纪60年1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1982年，成立临床药理学术组织“临床药理学会”1983年，卫生部在全国范围内建立了14个临床药理基地，上海出版了第一部《临床药理学》参考书1984年卫生部相继在北京、上海、广州、湖南建立临床药理培训中心1985年，经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊1986年，人民卫生出版社出版《临床药理学》专著1989年，人民卫生出版社出版高等医学院校选修教材《临床药理学》，1999年到2001年，又有多种高等医学院校教材《临床药理学》出版我国临床药理学的发展简介91980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所我国临床药理第2节临床药理学研究的内容

药理学方面临床方面临床试验药物效应动力学（药效学）药物代谢动力学（药动学）毒理学药物相互作用10第2节临床药理学研究的内容药理学方面临床方面临床试验药1、药效学(pharmacodynamics)研究

研究药物对人体(包括老、幼、正常人及病人)生理及生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。111、药效学(pharmacodynamics)研究药效学研究目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径及疗效之间的关系。12药效学研究目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身量效曲线最小有效量、ED50、LD50、效价、效能13量效曲线最小有效量、ED50、LD50、效价、效能13有效作用剂量及效应关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量

最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量14有效作用剂量及效应关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量最大效能及效价15效能及效价15

TherapeuticresponseNoidentifiableresponselowhightoxicterminationdurationonsetSignsoftoxicityDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.time16

TherapeuticresponseNoidenti最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间0369121518212417最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时2、药动学(pharmacokinetics)药动学研究药物在正常人及患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理。

182、药动学(pharmacokinetics)药动学研究药物吸收进入血液循环的速度及程度。2.吸收速度：比较Tmax

绝对生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%生物利用度（Bioavailability

）1.吸收程度

相对生物利用度：19药物吸收进入血液循环的速度及程度。2.吸收速度：比较ThrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs20hrsPlasmaconcentrationAUCArea

生物等效性

----两个药学等同的药品，若所含的有效成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。21生物等效性21血浆地高辛浓度(nmol/L)12345012四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度22血12345012四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生药动学研究1、制定给药方案2、新药的开发①提高生物利用度②提高疗效或降低不良反应③研制新剂型：根据药动学原理和临床治疗需要，设计制剂中药物释出速度，研发新剂型。获得药动学参数Cmax、Tmax、t1/2

、CL制定给药方案。通过血药浓度监测——实现个体化给药。23药动学研究1、制定给药方案2、新药的开发①提高生物利用度获得3、毒理学(toxicology)研究

在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。243、毒理学(toxicology)研究在研究药物疗效时应同4、临床试验(clinicaltrial)

评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断

我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期254、临床试验(clinicaltrial)评价新药的疗效Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。26Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体各期临床试验比较27各期临床试验比较27药物研制过程天然化合物合成化合物生物产品试验动物毒理学药效学药动学剂型、处方研究人体试验药效学药动学临床ⅠⅡ、Ⅲ期试验临床Ⅳ期试验药物不良反应药物再评价临床试验临床应用药物上市临床药理研究药物制剂研究药理学研究

临床前试验

活性物质

临床前试验

28药物研制过程天然化合物试验动物29295、药物相互作用(druginteraction)研究

指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。305、药物相互作用(druginteraction)研究指联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率31联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-1010新药的临床研究及评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学及培训工作开展临床药理服务第3节临床药理学的职能

32第3节临床药理学的职能321、新药的临床研究及评价新药的临床研究及评价是临床药理学研究的重点.《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求最基本的要求是：安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。331、新药的临床研究及评价新药的临床研究及评价是临床药理学研究2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据342、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、1广泛使用条件下，药物疗效和不良反应，普通或特殊人群使用的利益和风险关系，改进给药剂量表。2已上市多年的药物：对已发现的问题进行评价。如药物疗效欠佳或毒性较大等。

（

两种情况：）市场药物再评价351广泛使用条件下，药物2已上市多年的药物：对（两市场药物再评价●

强痛定：有药物依赖型——加强管理

●

四环素：耐药率90％,已不适合作抗菌一线药物。●

1986年对已上市的8500多种（类），近3万种中成药，再评价，淘汰约1000个不合理组方

——疗效不确切、不良反应多36市场药物再评价●强痛定：有药物依赖型——加强3、药物不良反应监测要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。373、药物不良反应监测要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测38上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限38

由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药物上市后对其安全性和有效性进行再评价。39由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。4020世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件404141我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验。1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务。42我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物●乙双吗林治疗牛皮癣——诱发白血病100多例，2003年停用。●

心得安上市4年后，发现可引起眼、耳、皮肤、黏膜综合症。●

非那西丁引起急性肾乳头坏死。●

中药关木通（马兜铃酸）引起肾损害，停用。●2004.11.14，SDA暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂，引起过敏、心律失常、高血压、急性肾衰、失眠等症状，甚至发生出血性中风的病例。等等。我国ADR情况43●乙双吗林治疗牛皮癣——诱发白血病100多例，2003年停●葛根素→溶血。●甲氧氯普胺→锥体外系反应。●卡马西平→严重皮肤损害、白细胞↓。●安痛定针→血液系统反应。●阿米卡星→耳鸣、听力下降、血尿、过敏反应。●可林霉素→皮肤损害、消化道反应。●环丙沙星→皮肤损害、静脉炎、消化道反应。●盐酸芬氟拉明心血管系统→严重不良反应。●头孢拉定→血尿。《药品不良反应信息通报》44●葛根素→溶血。《药品不良反应信息通报》444、承担临床药理教学及培训工作

我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，及目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。454、承担临床药理教学及培训工作我国的临床药必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论及研究方法③必须要加强现有医生的临床药理学培训46必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博5、开展临床药理服务

承担新药的临床药理研究任务开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药475、开展临床药理服务承担新药的临床药理研究任务47临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。

因此，临床药理学试验中也必须遵循“盲法、随机、对照”三项基本原则。临床试验方法学48临床试验中影响试验结果三种因素：临床试验方法学481、对照

设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到及受试药组同时、同地和同条件。491、对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。49对照的必要性

---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？50对照的必要性

---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向100名感冒的例子服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解

随机设计：结论：51感冒的例子服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计随机平行对照试验

将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除及药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，52随机平行对照试验将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组交叉对照试验

同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加53交叉对照试验同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行序贯对照试验

将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用54序贯对照试验将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对2、随机

目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要

552、随机目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观单纯随机抽样

最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。56单纯随机抽样最简便的随机法是掷币法或投骰子法。56均衡随机

又称分层随机其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对