小容量注射剂工艺规程

安徽捷众生物化学有限公司小容量注射剂生产工艺规程编号SC·TS·03·001-00页数共页制定人制定日期年月日修订日期年月日审核人审核日期年月日颁发部门质量管理部批准人批准日期年月日生效日期年月日分发部门相关部门一、概述：最终灭菌小容量注射剂(水针剂)是装量小于50ml，采用湿热灭菌法制备的最终灭菌注射剂，除一般理化性质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH值等项目检查均应符合规定。根据GMP要求制定最终灭菌小容量注射剂****注射液生产工艺规程，规范整个生产操作过程，确保在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的小容量注射剂****注射液产品。二、产品名称、剂型、规格、代码1.产品名称1.1.通用名称：＿＿＿1.2.英文名称：＿＿＿拼音名称：＿＿＿2.产品代码：＿＿＿3.产品剂型：小容量注射液4.规格及批准文号：＿＿＿4.1.产品规格：＿＿＿4.2.包装规格：纸箱＿＿＿4.3.批准文号：＿＿＿国药准字H三、生产处方及依据1.处方处方量(＿)万支（＿）万支原料＿＿＿＿＿＿＿＿＿辅料＿＿＿＿＿＿＿＿＿注射用水加至＿＿ml＿＿ml2.批量：最大量：＿ml支最小量＿ml支最大量：＿ml支最小量＿ml支3.依据：《中国药典》2010年版二部《产品注册要求文件》四、生产工艺流程及环境区域划分五、操作过程及工艺条件1、纯化水制备将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，再经过阳离子交换柱（软化器）制的软化水，精密过滤器过滤后经二级反渗透制得纯化水。1.1.纯化水制备操作过程：饮用水→机械过滤→活性炭过滤→精密过滤→阳离子交换柱→一级反渗透→二级反渗透→贮罐→至各用水点。1.2.纯化水制备工艺条件纯水制备以合格饮用水为水源，纯化水水质≤2.0us/cm或≥0.5Ω/cm。纯化水贮存在密闭不锈钢（316L）罐。1.2.3纯化水制备存放时间不超过72小时。1.2.4纯化水经紫外灯灭菌用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装0.45um和0.22um滤芯（膜）过滤后使用。1.2.5反渗透装置在进口处须安装保安过滤器。1.2.6机械过滤器和活性炭过滤器正常工作时每班生产前进行反冲一次。1.2.7纯化水制备操作过程在线监测，应每2小时检查一次电导率、总有机碳、铵盐、酸碱度均应符合规定。2．注射用水的制备纯化水经多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水，经80℃以上保温或70℃以上保温循环，用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装注射用水制备操作过程：纯化水→多效蒸馏水机蒸馏→注射用水→贮存→至各用水点。注射用水制备工艺条件注射用水的制备必须以合格的纯化水为制备水源。注射用水贮存在密闭不锈钢（316L）罐。2.2.4注射用水制备操作过程，应每2小时检查电导率、总有机碳、铵盐、pH值均应合格。2.1.5贮水罐夹套保温良好，注射用水应在80℃以上保温贮存，70℃2.1.6注射用水贮存、输送系统应做到每星期工作结束后进行在线清洗（CIP）、灭菌（SIP）；生产前用注射用水清洗后使用。3.备料备料程序：批生产指令→确认所需物料→计算→复核→领料单→仓库备料→检查、复核领取所需物料→脱去外包装→清洁→物料暂存间备用。3.1根据生产指令确认所需物料名称、规格、生产厂家及批号，并按产量及消耗定额（原辅料需折干折纯）计算各自用量，复核无误后填写领料单，通知仓库备料。3.2车间领料员、备料人员凭车间领料单到仓库领取所需物料，检查外包装是否完好，核对品名规格、生产厂家、批号、检查产品合格证及有效期。3.3检查因取样或重复领取后重新封好的包装应有取样标记或领用标记，并复核取样或领用记录无误后方可领料。3.4对于需拆包称取的物料应用清洁容器盛放，称后密封。3.5复核领取的物料数量无误后，发料人、领料人、复核人签名由车间物流入口按《物品进出洁净区操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·006-00）脱去外包装，清洁后（必要时用75%乙醇擦拭消毒）经气闸室传递进入物料暂存间。3.6由车间使用人核对物料，核对品名、批号、数量无误后接收。4.称量称量程序：分别核对物料→校准衡器→称量→复核→QA独立复核→送至配制间（调配间）备用。4.1.称量操作前准备4.1.1.操作人员按照《人员进出C级洁净区清洁操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·031-00）进行清洁、消毒、更衣后进入称量间，房间编号XR-***.4.1.2.检查生产现场有上批清场合格证副本，地面、墙面、容器具、工具、计量器具等清洁合格。4.1.3检查温度、湿度符合工艺要求，并做好记录。4.2.称量操作过程：4.2.1.按电子秤标准操作规程校准电子称。4.2.2.按生产指令复核领取物料，核对品名、批号、数量、产品代码、生产厂家、有效期是否一致。4.2.3.按《称量操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·020-00）对原辅料进行称量，复核操作；按《药用炭称量操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·019-00）对药用炭进行称量。4.2.4.送至浓配间备用。4.3.工艺条件4.3.14.3.2配制人员在称量配制投料时，将对每一原辅料的物料名称、规格、数量、生产日期等进行核对，确认该投放原辅料是否是该批投料的物料。4.3.3．配制人员在称量配制投料时，将对每一原辅料包装内物料按同一物品的感官检验方法或者其他的检验确认方法确认每一包装内的原辅料为同一物料。4.3.4确认方法：配制人员在称量配制投料时，按《原辅料确认操作规程》（文件编号：WC·SOP·00·001-00）对每一原辅料包装内物料进行4.3.4.3.4.3.7.称量前应开启直排风装置，检查相对压差成负压；在排风罩下进行称量操作（未4.3.4.3.9.称量时认真做好称量记录，并核对无误方可进行下道工序。称量时必须做到一人称量一人复核，4.4.活性炭调配4.4.14.4.14.4.1.2.4.4.1.3检查注射用水供给情况应符合规定；量具清洁备用。4.4.24.4.2.1.将活性炭在脱外包间除去外包装放，清洁后（必要时用75%乙醇表面檫拭消毒）置传递窗，关闭传递窗门开紫外灯照射灭菌154.4.24.4.2.3.用洁净量筒量取注射用水＿＿ml,将称量好的活性炭调成炭糊4.4.2.4.将处理好的活性炭（贴上标签，注明品名、数量、规格、配制人）传至浓配间4.4.2.5.将剩余活性炭封好置洁净容器内加盖，贴上标签注明品名、数量、规格、批号、称量数、剩余量、称量人、复核人等，退回原辅料暂存间置活性炭存放区4.4.2.6.称量结束按《清场操作规程》（文件编号：SC·SOP·02·012-00）、《洁净区容器具清洗消毒规程》（文件编号：SC·SOP·01·007-00）清场、清洗消毒；清场、清洗消毒结束自检合格后通知QA检查，填写生产、清场记录4.4.25.配制配制程序：加热煮沸物料（已称量物料）→浓配脱碳→稀配→粗滤→调PH、加活性炭检查可见异物精滤符合规定→灌封调PH、测含量摩尔浓度渗透压5.1.浓配5.1.1.5.1.1.1.操作人员按《人员进出C级洁净区清洁操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·031-00）进行5.1.1.2.5.1.1.3.确认5.1.1.4.确认水、电、气供应充足，质量符合5.1.15.1.15.1.15.5.1.2.1.根据批生产指令及工艺参数要求，按《投料前检查复核操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·008-00）、《PLG300浓配（罐）设备系统操作规程》（文件编号：SB·SOP·07·005-00）、《小容量注射剂浓配岗位操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·013-00）5.1.2.2.打开注射用水阀向浓配罐注入注射用水，加注射用水至配制全量的1/3；取称量好的原料辅料按工艺要求投料顺序从投料口加入浓配罐加热、搅拌使其溶解；测量PH值，按工艺要求用PH调节剂（10%氢氧化钠溶液或10%盐酸溶液）调节酸碱度；加入已调好的炭，开启搅拌器，搅拌15分钟，使原辅料完全溶解。（煮沸100℃、30分钟、设备夹层压力5.1.2.3.打开循环系统阀门（配液罐出料阀、循环阀）经钛棒过滤器循环过滤药液25分钟5.1.2.4.5.1.2.5.药液泵完后打开注射用水阀、万向清洗球阀冲洗浓配罐内壁，重复冲洗2遍，冲洗用水量≤配制全量的1/3，淋洗液5.5.1.2.7.QA检测合格后颁发清场合格证表1浓配设备、容器具清洗方法、时间及合格标准清洗方法名称超声波清洗(次/min)纯化水冲洗(次/min)注射用水冲洗(次/min)合格标准备注不锈钢桶——3次/每次2min2次/每次2min洁净无明显污渍不锈钢勺——3次/每次2min2次/每次2min洁净无明显污渍配液罐——3次/每次5min2次/每次5min洁净无明显污渍钛棒过滤器15min——2次/每次3min洁净无明显污渍呼吸器15min——2次/每次3min完整性测试符合规定表2浓配设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）或湿热灭菌（121℃或纯蒸汽灭菌（121℃注射用水冲洗（次/min）合格标准备注不锈钢桶30min121℃121℃2次/每次3min微生物、细菌内毒素测试应符核规定不锈钢勺30min121℃121℃2次/每次3min配液罐————121℃2次/每次3min钛棒过滤器——121℃——2次/每次3min呼吸器——121℃——2次/每次3min5.5.5.3.2.操作前应检查浓配罐及过滤系统应清洁，符合工艺要求5.1.35.1.3.4.注射用水＿＿℃5.1.3.5.浓配（煮沸）经1.0um钛棒过滤器回流＿＿min5.1.3.6.泵完药液后浓配罐用注射用水淋洗＿＿5.1.3.7.使用完毕后，按《小容量注射剂浓配系统清洗消毒操作规程》（文件编号：SC·SOP·05·001-00）、《清场操作规程》（文件编号：SC·SOP·02·012-00）进行清洗、灭菌。清洗罐体、管道、容器具至无产品残留药液5.1.3.8.QA检查合格后悬挂“已清洁”标志和清场合格证5.1.3.9按《记录填写操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·002-00）填写生产清洁、清场记录，55.2稀配5.2.15.2.1．1.操作人员按照《人员进出C级洁净区更衣操作规程》（文件编号：SC·SOP·00·031-00）进行清洁、消毒、5.2.5.25.25.25.25.2.1.7.确认配料间与相邻房间压差≥5Pa，温度18℃5.25.2.2.1.待浓配罐药液泵入稀配罐，按《PLG600稀配（罐）设备系统操作规程》（文件编号：SB·SOP·07·005-00）、《小容量注射剂稀配岗位操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·014-00）等SOP要求进行浓配操作。加入注射用水至生产工艺规定量的5.2.2.2.开启搅拌器搅拌15分钟，开启过滤循环系统各阀门，使药液在管道系统内经过滤系统循环5.2.2.3.取样检测PH值，确认使用PH调节剂的名称、浓度、数量，调节PH开启搅拌器搅拌均匀；调节药液PH值应符合工艺5.2.2.4.药液经过循环过滤装置回流5.2.25.2.2.6.取样检验合格后打开回流阀5.2.2.7.生产结束后按《小容量注射剂稀配系统清洗消操作规程》（文件编号：SC·SOP·05·002-00）、《C洁净区清场操作规程》（文件编号：SC·SOP·02·012-00）进行清洗、消毒（灭菌）操作。清洗罐体、管道、容器具至无产品残留液；更换相关生产文件及生产状态标志；将废弃物清理干净5.2.2.8.按《记录填写操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·002-00）5.2.2.9.经QA检查合格后悬挂“已清洁”表3稀配设备、容器具清洗方法、时间及合格标准清洗方法名称超声波清洗(次/min)纯化水冲洗(次/min)注射用水冲洗(次/min)合格标准备注不锈钢桶——3次/每次2min2次/每次2min洁净无明显污渍不锈钢勺——3次/每次2min2次/每次2min洁净无明显污渍稀配罐、输送系统设备——3次/每次5min2次/每次5min洁净无明显污渍钛棒过滤器15min——2次/每次3min洁净无明显污渍折叠式滤芯15min——2次/每次3min完整性测试符合规定呼吸器15min——2次/每次3min完整性测试符合规定表4稀配设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）或湿热灭菌（121℃或纯蒸汽灭菌（121℃注射用水冲洗（次/min）合格标准备注不锈钢桶30min121℃121℃2次/每次3min1、微生物、细菌内毒素测试应符核规定2、完整性测试符合规定不锈钢勺30min121℃121℃2次/每次3min稀配罐、输送系统设备30min——121℃2次/每次3min钛棒过滤器30min121℃——2次/每次3min折叠式滤芯30min121℃——2次/每次3min呼吸器30min121℃——2次/每次3min5.25.2.3.1.操作前应检查罐及管道过滤系统应清洁，符合工艺要求方可投料；挂有“清场合格证5.2.35.2.3.3.应将处方量的注射用水注入配制罐，定容时应缓慢地补加注射用水至全量，冷却降温至50-60℃左右，取样检测含量、渗透压摩尔浓度、PH值合格后，经1.0um钛棒过滤器粗滤、0.45um折叠式滤器（膜）精滤，取样检查可见异物，合格后方可送入灌装室经0.22um折叠式滤器过滤后5.2.3.4.药液在精滤前折叠式滤芯需做完整性测试，合格后方可使用5.2.3.5生产过程应密切观察折叠式滤芯（膜）精滤时过滤前和过滤后压力。5.2.3.6.药液配制结束应在5.2.3.7.药液灌封完毕后应及时按《小容量注射剂稀配系统清洗消操作规程》做好稀配罐及输送系统设备的清洁和5.2.3.85.2.3.9.按《记录填写操作规程》（文件编号：6.洗瓶洗瓶程序：三水、三气按批生产指令领取空安瓿瓶理瓶超声波洗瓶精洗干燥灭水压≥0.2MPa压缩空气≥0.3MPa菌冷却灌封6.1.理瓶操作前准备6.1.1.理瓶岗位操作人员按《一般区更衣更衣操作规程》（编码＿＿）清洁6.1.2.确认操作间已清洁、清场6.1.3.确认地面、门窗、墙面清洁；安瓿周转盘清洁并有“已清洁”6.1.4.确认生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志；确认安瓿瓶型号、规格、数量6.6.1.2.1.按需料领料单领取安瓿瓶核对规格、批号、生产厂家、数量、报告书号等，与生产指令一致后除去外包装，清洁后搬入理瓶间；按《理瓶岗位操作规程6.6.1.2.3.将安瓿瓶整齐摆放在空安瓿周转盘内排满，放标示卡标明品名、规格、数量；剔除破损、受污染6.1.2.4.将装好安瓿的6.6.1.2.6.理瓶结束按《一般生产区清场操作规程》清场，更换相关生产文件及生产状态标志，整理、清除内、外包装物及其他废弃物；清洁工作台及地面.6.1.2.7按《记录填写操作规程》（文件编号：6.6.1.36.1.36.1.36.6.1.36.1.36.2.洗烘瓶6.2.16.2.1.1洗烘瓶岗位操作人员按《C级洁净区更衣操作规程》清洁、更衣、6.2.1.2.检查清场情况是否符合规定，确认生产现场无上批遗留物，地面、门、窗、6.2.1.3.确认生产文件、状态标志正确、6.2.16.2.1.5.确认设备完好，计量器具（压力表、温度计）完好，气水管路、电路连接符合要求，水、电、气供应符合生产需求6.2.1.6.确认洗烘瓶间温湿度在规定范围内（温度18℃～26℃，湿度45%～65%），与相邻房间相对压差6.2.26.2.2.1.6.2.2.2.接通电源打开超声波洗瓶机，检查设备空运是否正常；按《小容量注射剂洗烘瓶岗位操作规程》、《QLC120型立式超声波清洗机操作规程》、《KSZ620/43型隧道式干燥灭菌机操作规程》进行正确操作6.2.2.3.在操作画面上轻触“加热Ⅰ启动”、“加热Ⅱ启动”，信号灯由红色变为绿色，水箱自动加热，并将水温恒定在,40℃6.2.2.4.打开新鲜水控制阀门，将压力调到≥0.2MPa，打开压缩空气阀门，将压力调到≥0.36.2.2.5.在操作画面上轻触“水泵启动”按键，水泵状态指示灯由红色变成绿色，同时将循环水过滤罩内空气排尽，水泵启动是储水槽内水位会下降，这时应打开新鲜水6.2.2.6.打开循环水控制阀，将压力调到≥0.2MPa，打开喷淋水控制阀，将压力调到≤0.056.2.2.7.在操作画面上轻触“超声波”按钮，启动超声波，频率控制在20～506.2.2.8.将空安瓿放在输瓶网带上，在操作画面上轻触“输瓶网带”启动输瓶网带，调节网带速度频率为18Hz（网带速度≤0.12M/min）6.2.2.9.在主机运行方式选择“自动”6.2.2.10.轻触“主机启动”6.2.26.2.26.2.2.13.测量风速和风压，中间烘箱风速0.6～0.8m∕s，风压150～200Pa,进出口层流风机风速0.45～0.65m∕s，风压1506.2.26.2.2.15.轻触“温度设定”按键，进入温度设定画面，设定烘箱干燥温度2506.2.2.16.设定烘箱不同段的时间，预热段≥1.5分钟、灭菌段≥5分钟、冷却段≥4.59.2.17.轻触“操作画面”按键，启动“日间工作”按钮，各层流风机开始运转，加热管开始加热。6.2.2.18.将走带选择“自动方式”，轻触“日间启动”6.2.26.2.2.20.生产结束后按《清场操作规程》、《清洗消毒操作规程》进行清场、清洗操作，清洗超声波洗瓶机、水槽及设备内外，擦拭网带更换相关生产文件及生产状态标志、将废弃物清理干净，清洁地面、平台，清除水槽底座内的破玻屑，并用纯化水冲洗干净。网带、超声波清洗器在线清洁6.2.3按《记录填写操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·002-00）认真填写生产清洁、清场记录，并复核。表5、、滤器清洗及详细时间清洗方法名称抹布蘸注射用水擦拭(次)纯化水冲洗(次/min)过滤的压缩空气注射用水冲洗(次/min)合格标准备注超声波洗瓶机——2次/每次2min——1次/每次2min洁净无明显污渍循环水槽——2次/每次2min————洁净无明显污渍空气过滤器————反冲洗2次/每次3min2次/每次5min完整性测试符合规定循环水过滤器——2次/每次5min——1次/每次2min完整性测试符合规定注射用水过滤器——————2次/每次3min完整性测试符合规定网带等2次——————洁净无明显污渍6.2.36.2.36.2.3.2.水箱水温恒定在50℃～6.2.3.3.注射用水压力控制在≥0.2MPa以上，压缩空气压力控制在≥0.3MPa，循环水压力控制在≥0.26.2.3.4.根据产品性质、规格选定洗瓶速度，速度频率为186.2.3.5.安瓿瓶的冲洗过程：循环水→循环水→压缩空气→注射用水→压缩空气→6.2.3.6.取洗净后的安瓿注入6.2.3.7.烘干灭菌温度设定在280℃～320℃，调节网带速度与洗瓶速度同步（网带速度≤0.12M6.2.3.8.保证安瓿在高温段灭菌≥56.2.3.9.容器在经过冷却部分后的温度不得高于室温156.2.3.10.箱内温度降至40℃以下时进行清6.2.3.11.6.2.4注意事项：生产过程如突然停电应及时将灭菌区前后两个调整风门开至最大，同时将烘箱进口处有机玻璃门全部打开，拆下冷却段的有机玻璃门窗，开启停电保护装置，将压缩空气送入高温高效过滤器内吹散热风电机上的温度。对设备进行保护。来电后按原样装好即可生产。7．灌封灌封程序：检查可见异物检查装量清洁的安瓿进瓶理瓶送瓶前冲惰性气体灌装后检查装量2.05ml～2.15ml冲惰性气体预热拉丝封口出瓶至灭菌7.1.操作前准备7.1.1．灌装岗位的操作人员按《人员进出C级洁净区更衣标准程序》7.1.27.1.37.1.47.1.5.确认设备完好，灌封间与相邻房间压差＞5Pa，温度18℃～26℃，7.1.6.确认模具规格与批生产指令相符，药液7.1.77.1.8.确认安瓿瓶及药液符合要求，检查已烘干瓶是否已将机器网带部分排好，并将倒瓶扶正或用镊子夹走7.1.9.打开电源，确认层流7.2.灌封操作按《AGF12型安瓿灌封机操作规程》、《小容量注射剂灌封岗位操作规程》、《小容量注射剂灌封岗位工作职责》进行操作。7.2.1．点动运行使机器运行1～3个7.2.2.开启电源，先启动层流罩净化系统电机，检查层流系统符合要求7.2.3.在操作画面按“主机启动”7.2.47.2.5.开动主机运行，在设定速度试灌装，检测装量，调节装量、装置，使装量在2.05ml～2.15ml7.2.6.在操作画面“Ⅰ”按抽风启动按钮，分别打开燃气、氧气阀门，手动点燃各火嘴，调节燃气、氧气7.2.7.按转瓶按钮、绞龙按钮，开动主机至设定速度并进行灌装看拉丝效果，调节火焰至最佳，同时用镊子剔除灌封7.2.8.灌装结束后先关氧气、燃气阀门，后按转瓶、绞龙、主机停止按钮使设备停止运行；按层流罩净化系统电机7.2.9.生产结束后按《灌装间清洗消毒操作规程》、《C级洁净区容器具清洗消毒操作规程》进行清场。在线清洁联动线设备、清洁A/C级层流风帘，拆除灌装针头、上下活塞、药液分配器、储液瓶、终端折叠式过滤器、联接软管等置容器具清洗间和滤器清洗间清洗消毒；按《C级洁净区清场操作规程》进行清场，7.2.10按《记录填写操作规程》（文件编号：SC·SOP·04·002-00）认真填写生产记录、清洁消毒记录、清场记录，并复核。表6、灌封设备、容器具清洗步骤及详细时间清洗方法名称抹布蘸注射用水擦拭(次)超声波清洗(min/次)纯化水冲洗(次/min)注射用水冲洗(次/min)合格标准备注安瓿灌封机2次————1次/每次2min洁净无明显污渍层流风帘2次——————洁净无明显污渍空气过滤器——15min/1次——2次/每次2min完整性测试符合规定折叠式过滤器滤芯——15min/1次——2次/每次2min完整性测试符合规定呼吸器滤芯15min/1次——2次/每次2min完整性测试符合规定针头、上下活塞、计量泵、药液分配器——————2次/每次3min洁净无药液残留储液瓶——————2次/每次3min洁净无药液残留联接软管——————2次/每次3min洁净无药液残留表7、灌封设备、容器具消毒（灭菌）方法、时间及合格标准消毒方法名称消毒液浸泡消毒（min）纯化水冲洗（次/min）注射用水冲洗（次/min）或湿热灭菌（121℃注射用水冲洗（次/min）合格标准备注折叠式滤芯30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min1、微生物、细菌内毒素测试应符核规定2、完整性测试符合规定呼吸器滤芯30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min折叠式过滤器30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min微生物、细菌内毒素测试应符核规定呼吸器30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min联接软管30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min针头、上下活塞、计量泵、药液分配器30min3次/每次3min2次/每次2min121℃2次/每次3min7.3.灌装工艺条件7.3.1．灌装时调节压缩空气压力0.3MPa、氧气0.2～0.3MPa、燃气0.057.3.2.待贮液瓶中药液达到2∕3体积时开始灌封，灌封时应随时调节进料阀使贮液瓶不至溢出药液或无药液灌封；灌装管路应充满药液7.3.3.灌封开始后每隔1小时，取样每个灌封针位（12支）测量装量和检查可见异物7.3.4.针头的位置应适中，针头不应与瓶口触及或其尖部分离液面太近，否则会产生焦头7.3.5.灌封过程中随时注意空安瓿供给的情况，缺瓿应7.3.6.如停机间隔时间不长，可让层流风机一直处于开启7.3.7.每天工作结束后应确认氧气、燃气、惰性气体出口已关闭；排气管口已关闭；确认关闭电源8.灭菌检漏灭菌检漏程序：置换温度控制温度、时间灌封合格的半成品准备行程升温行程灭菌行程检漏行程105℃时间80℃8min15m干燥置灯检8.1.操作前准备8.1.1．灭菌检漏岗位人员按规定操作规程8.1.28.1.38.1.48.1.5.8.2.灭菌检漏操作过程8.2.1.将灌封好的安瓿瓶托盘放置在灭菌车上，每层＿＿盘，整齐排列，最多放＿＿8.2.211.2.3.打开蒸汽手动阀，进水手动阀，压缩空气阀等所有阀门。11.2.4.根据需要选择工作程序设定工作参数，可运行灯亮后按“启动”键，进入工作状态。11.2.5.进入工作状态后，开始对室内进蒸汽，升温室内的空气，当室内空气达到灭菌温度时，程序进入灭菌行程。11.2.6.当灭菌时间达到设定值＿＿而且F0值也达到＿＿时，灭菌结束，进行检漏。11.2.7.抽真空进行检漏，打开排泄管路的旁通手动球阀，排掉灭菌室内的蒸汽和水。11.2.8.检漏结束后，当符合开门条件时，方可打开后门，取出灭菌物，放在已灭菌室内。11.2.9.填写记录，按《一般区清场操作规程》清场11.3.工艺条件及参数11.3.1.操作前检查压缩空气，压力范围应在＿-＿Mpa；纯化水阀门，压力应不小于＿Mpa；蒸汽压力应在＿～＿MPa之间，打开冷却水源阀11.11.3.3.工艺参数灭菌温度℃F0值灭菌时间分钟检漏时间分钟干燥升温℃清洗时间分钟冷却温度℃排泄时间分钟灭菌压力MPa干燥时间分钟真空压力MPa11.3.4.检漏的真空度必须在＿＿KPa以上方可进行。11.3.5.工序操作结束后等到室内温度降至＿＿℃以下方可开门。11.3.6.待灭菌室内温度小于＿＿℃后在自然冷却一段时间后方可取出灭菌物。11.3.7.灭菌过程中操作人员不得擅自离开，并密切注意（温度、压力、时间）自动检测及记录装置的运行情况，应及时做好记录，如有异常情况应及时处理。11.4.注意事项11.411.4.211.4.3.设备在结束状态只允许打开后门，不允许打开前门。11.4.412.灯检12.1．灯检操作前准备12.1.1．灯检岗位的操作人员按照《人员进出一般生产区的更衣程序》进行更衣后进入灯检室。12.1.2.确认灯检室、灯检仪、台面等的已清洁，并有上批清场合格证副本。12.1.3.准备好灯检使用的容器、用具、工号条等。12.1.4.确认生产文件、状态标志齐备，核对生产状态标志包括品名、规格、数量、批号。12.1.5.领取灭菌后的中间体放在灯检台的＿＿边。12.2.灯检操作过程12.212.212.2.3.检查中间体前将中间体放在小盒内，将有焦头带色异物挑出，分别存放，再用夹子夹住安瓿瓶颈用＿＿手拿住夹子将安瓿慢慢翻转，使药液回颈部，把＿＿手移向澄明度检测仪伞棚边外，慢慢将安瓿重新翻转，瓶口向上检查12.2.4.将检查合格的安瓿瓶整齐排放于灯检架＿＿12.212.212.2.712.2.8.按《灯检岗位清场操作规程》对灯检室进行清场，清场结束后填写清洁记录。12.3.灯检工艺参数及条件12.3.1.应按照《可见异物检查的操作规程》检查药品，同时注意剔除炭化、瘪头、尖头、漏封、装量不合格等不合格品。12.3.12.3.312.3.12.3.5.待一批灯检完毕后不合格品集中销毁处理，由灯检组操作工销毁，由班组长监督，QA签字。13.印字包装13.1.操作前准备13.1.1.包装岗位的操作人员按《进入一般生产区更衣标准操作程序》进行更衣后进入包装间。13.1.2.确认现场有清场合格证副本，无上批生产遗留物，地面墙面门窗清洁。13.1.3.按批包装指令，领取质保部门检验合格并放行的包装材料，整齐摆放在存放间备用。13.1.4.核对已灯检合格的产品名称、规格、批号、每盘灯检者代号。13.1.5.核对小盒已盖好批号、有效期和生产编号，如未盖好或印迹不清晰挑出重盖或换盒盖。13.1.6.确认标签、说明书批号、有效期、生产编号与生产指令一致。13.1.713.1.7.13.2.印字包装操作过程13.2.1.将灯检后的合格安瓿瓶放在输瓶斗上。13.2.2.按触摸屏上“主机点动”按键主机点动运转，检查机器运转无异常声响，开机。13.2.3.印字速度显示当前印字速度＿＿瓶∕分。13.2.4.设置参数。13.2.5.按合压键、入托手动按键、输瓶按键，安瓿瓶由绞龙输送到输瓶带上。13.2.6.停机时先按“输瓶”按键关掉输瓶，待最后一个安瓿瓶经过橡皮布滚筒时按压“合压”按键关掉合压，待最后一个安瓿瓶入完托并经输托带带出输瓶带外再按压“入托”按键关掉入托输送带，最后按压“主机”按键关掉主电机。13.3.包装13.3.1.检查安瓿印字是否清楚，不清晰的拿出，盒内少支要装满，多支要拿掉。13.3.2.放好说明书，盖好合，＿＿盒用橡皮筋捆好。13.3.3.质检员逐件核对品名、规格、批号及生产编号无误后，按件数填写装箱单。13.3.4.按产品的包装规格装好箱，放上合格证，按规定封好箱码放整齐。13.3.4.将不足一箱的尾数放在规定的地方，以便和以后的批号拼箱。13.3.5.填写记录。按《包装岗位清场操作规程》清场：无本产品遗留物，清洁设备、传送带、器具、操作台，更换相关生产文件及生产状态标志，清楚本批废弃的外包装材料及其他废物，清点、整理剩余的纸箱、包装膜、合格证、说明书，清洁生产环境，关好门窗水电气。13.4.工艺条件及参数13.4.1．确认清场情况无上批遗留物。13.4.2.调节参数上墨量＿＿上水量＿＿同步脉冲＿＿移动脉冲＿＿准停相位＿＿13.4.3.旋转主机调速按钮把主机速度调节到＿＿瓶∕分。13.413.4.513.13.13.13.包装结束后，应准确统计标签、说明书的领用数、实用数、损耗数及剩余数，计算物料平衡，并进行认真的清场工作。每天剩余的标签、说明书必须分别放入专柜内加锁存放，换品种或规格时应将剩余的包装材料由包装组组长及领料员退回仓库材料员处并做退库登记。废包装材料由班组长报车间主任经质保部批准，质监员核对后，监督销毁，并做包装材料销毁记录。五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）1.生产环境卫生：药品生产与空气、水、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人相关。1.1.不同生产区域的卫生要求。1.1.1.小容量制剂车间根据生产工艺和产品质量要求，划分为一般生产区、洁净区（C级局部A级）。①C级局部A级洁净区：（联动线灌封机）灌封区。②C级洁净区：男、女更衣间、称量间、浓配间、稀配间、中间产品检验间、灌封间、容器间清洗间、容器具存放间、洁具清洗间、洁具存放间、洁具清洗间等。1.1.2.生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。1.1.3.对各区域环境卫生的要求如下：①地面整洁、门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好。设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，定期清洁、维修并记录；②设备、容器、工具按定置管理要求放置并符合清洗标准；③生产场所不得吸烟，不得吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。1.2.生产区域的清洁与消毒1.2.1.严格按规定对每一区域设备进行清洁。洁净室（区）应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应每一月更换一次，防止产生耐药菌株。2%来苏尔清洗地漏、75%乙醇溶液和0.1%新洁尔灭溶液交替用于手消毒、75%乙醇溶液用于工具容器具消毒、75%乙醇溶液和煤酚皂交替用于卫生卫生洁具及地漏液封、3%过氧化氢和0.1%新洁尔灭交替用于管道容器消毒。1.2.2.区域清洁工作内容如下：周期区域每日每周每月一般生产区1.清除并清洗废物贮器2.擦拭地面、室内桌椅及设备外壁。3.擦去门窗、水池及其他设施上污迹1.刷洗地漏、排水管及其他污处2.擦洗照明设备上的污迹1.对墙面、顶棚、照明及其他附属装置除尘2.全面清洗工作场所及生活设施C级洁净区1.清除并清洗废物贮器2.擦拭墙面、门窗地面、室内用具、排水管设备外壁及其他设施上污迹3.用消毒剂述地方表面进行消毒4.进行空间消毒1.清除并清洗废物贮器2.擦拭墙面、门窗地面、室内用具、排水管设备外壁及其他设施上污迹3.用消毒剂述地方表面进行消毒4.进行空间消毒1.室内消毒2.检测洁净区环境A∕C级洁净区擦拭联动线灌封机及玻璃门用消毒剂对表面进行消毒1.2.2.洁净区整体每月消毒一次。产尘量大的配炭、称量工序设置捕尘器，室内对洁净走廊保持相对负压。空气直排。洁净区每天班后用臭氧消毒2小时；每月用熏蒸法对空间消毒一次。洁净区不得存放非生产用品和闲置不用的物品。洁净区直接接触药品的设备、容器具每天生产结束后用注射用水清洗，定期灭菌。洁净室内不得安排三班生产，每天必须有足够时间清洁灭菌。生产人员卫生严格按人净标准进行操作，防止或减少人对药品的污染。药品生产人员的身体健康状况应符合药品生产质量规定要求的标准。人员至少每年体检一次，并建立个人健康档案。患有传染病、隐性传染病、皮肤病、精神病者不得从事药品生产。未经生产区负责人允许，任何人不得进入生产区。进入生产区的人员必须严格按照更衣程序更衣。药品操作人员，不得化妆，佩带首饰，手表。进入生产区前要用洗手液经适当方式洗手用消毒液消毒。操作人员应避免裸手直接接触药品，与药品直接接触的包装材料和设备表面接触前应用消毒液，戴手套的人员手套污染或破损后应及时更换。不许将任何与生产无关的物品或个人用品带入生产区，包括香烟、饮料、食品、书刊、手机。1.3.10.感冒、发烧、外部溃疡、外伤、皮疹等疾病患者应及时报告病情，不适宜在直接接触药品的岗位工作。生产过程中不得随意串岗，以免产生交叉污染。正常工作时间内，工作服被污染应立即更换新的工作服。工作服标准1.4.1.区域衣、裤、帽鞋手套处理方法c级洁净区蓝底色、黑色细条纹乳胶清洁、烘干、消毒一般区无清洁1.4.2.工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产区域的洁净度级别要求相适应，并不得混用。1.4.3.洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。1.4.4.无菌工作服应当能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。1.4.5.不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、清理和整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤灭菌时不应当带入附加的颗粒物质，应当制定工作服清洗周期，工作服洗涤尽量不用固体洗涤剂，防止污染环境。1.4.6.工作服、防护服根据不同生产工段而异。一般生产区可选用棉材料；洁净区选用防静电织物材料。在式样和颜色上可采用不同的式样和颜色以示区分不同的生产区域和不同级别的洁净区。1.4.7.各洁净区对于工作服着装要求规定如下①D级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套，应当采取适当措施以避免带入洁净区外的污染物。②C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当带口罩，应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套，工作服应该不脱落纤维或微粒。③A∕B级洁净区：应当用头罩将所有头发及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜，应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的胶套，裤脚应当塞进胶套内，袖口应当塞进手套内，工作服应当灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。1.4.8.人员在洁净室（区）的自我约束1.4.8.1．在洁净室（区）工作的人员出入次数应尽可能减少。同时在操作过程中应减少动作幅度，避免不必要的走动和移动，以保持洁净室（区）的气流、风量和风压，保持洁净区的净化级别。1.4.8.2.洁净区工作的人员开门用肘而不是用手抓门；不要碰口罩或帽子；不要拾地上的东西；操作前和碰了未消毒的东西后均要用消毒剂擦洗。1.4.8.3.每次休息或手套碰破或脏污时更换手套。操作人员确有必要离开洁净区，应脱洁净服、换鞋。重新进入洁净区，应彻底洗手，按穿衣程序穿洁净服，戴已清洁消毒的口罩和手套。1.5.洁净级别划分悬浮粒子限度标准悬浮粒子最大允许数∕m3洁净度级别静态动态≥0.5um≥5.0um≥0.5um≥5.0umA级352020352020B级3520293520002900C级352000290029000D级29000不作规定不作规定注：⑴为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m2A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌沉降菌表面微生物Cfu∕m3Cfu∕4h接触碟五指手套Cfu∕碟Cfu∕手套A﹤1﹤1﹤1﹤1B10555C1005025-D20010050-2.生产工艺卫生原辅料卫生与内包装材料卫生内包装材料在包装、运输、仓储等过程中受到污染，应采用清洁和消毒方法去除污染。进入洁净区内包装材料应清洁、消毒，清洁消毒后内包装材料在密闭的条件下保存，保存时间不得超过3天、超过3天重新清洁、消毒。设备卫生周转容器、工具及安装的管道应定期清洗、消毒。并在单独或专用的清洁室内操作。防止已清洗的容器等再污染。主要设备应清洁、消毒，并有操作记录及检查记录,设备的清洗消毒应根据设备清洗消毒操作规程进行清洗消毒。设备在清洗后应标明“清洁合格，准许使用”等状态标志。设备清洁、消毒后的放置时间不得超过48小时，超过48小时应重新对设备进行清洁、消毒。生产介质卫生生产过程中，使用饮用水应每半年检测一次，并符合饮用水标准，方可使用，配制药品的为注射用水；清洗容器、工具用水必须为纯化水；经检验合格后，方可使用。清场清场内容及要求地面无积灰、无结垢、门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积尘、室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件和记录）。使用的工具、容器清洁，按容器具清洗消毒操作规程清洗消毒。无异物、无遗留物。设备内外无生产遗留的药品，无油垢。非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗处理。凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理。清场记录及清场合格证清场应有清场记录，记录内容包括工序名称、品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况，清场人、复核人签字等。包装清场记录一式两份，分别纳入本批批包装记录和下一批批包装记录之内。清场结束由车间质监员复查合格发给“清场合格证”，清场合格证作为一个品种（或同品种不同规格，不同批号）的生产凭证纳入批生产记录中。未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同一规格，不同批号的产品生产。清场合格证一式两份，正本放在本批批生产记录内，副本放入下批批生产记录内。六、本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求序号操作规程名称编号1.进出生产区更鞋更衣规程2.领料岗位操作规程3.称量岗位操作规程4.浓配岗位操作规程5.稀配工序操作规程6.理瓶岗位操作规程7.洗烘瓶岗位操作规程8.灌封岗位操作规程9.灭菌岗位操作规程10.灯检岗位操作规程11.包装岗位操作规程12.清洁剂消毒剂配制及使用操作规程13.QLC120型立式超声波清洗机操作规程14.KSZ620/43型隧道式干燥灭菌机操作规程15.AGF12型安瓿灌封机操作规程16.PLG300配制（罐）设备系统操作规程17.PLG600配制（罐）设备系统操作规程18.AYZ700印字包装机操作规程19.YB-II型澄明度检测仪操作规程20.滤芯完整性测试仪标准操作规程21.电子台秤标准操作规程22.称量岗位清场程序23.浓配岗位清场程序24.稀配工序清场程序25.理瓶岗位清场程序26.洗烘瓶岗位清场程序27.灌封岗位清场程序28.灭菌岗位清场程序29.灯检岗位清场程序30.印字包装岗位清洗程序31.称量岗位清场程序32.一般区厂房（设施）清洁消毒程序33.C级区厂房（设施）清洁消毒程序34.空调净化系统清洁消毒程序35.配制系统清洗消毒程序36.灌封系统清洗消毒程序37.C级容器具清洗程序38.C级容器具干燥灭菌程序39.地漏清洁消毒程序七、原辅材料、中间产品和成品的质量标准和依据原辅材料的质量标准注射用水质量标准等级指标项目法定标准内控标准依据性状本品为无色的澄清液体；无臭，无味。本品为无色的澄清液体；无臭，无味。《中国药典》2010版二部pH值5.0～7.05.2～7.0《中国药典》2010版二部氨应符合规定应符合规定《中国药典》2010版二部硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳应符合规定应符合规定《中国药典》2010版二部不挥发物（mg）不得过1不得过0.8《中国药典》2010版二部重金属不得过0.00001％小于0.00001％《中国药典》2010版二部细菌内毒素每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。《中国药典》2010版二部微生物限度（cfu/100ml）细菌霉菌和酵母菌总数不得过10不得过10《中国药典》2010版二部类别溶剂贮藏70℃以上保温循环，41.2.活性炭（针用）等级指标项目法定标准内控标准依据性状本品为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。本品为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。《中国药典》2010版二部酸碱度符合规定符合规定《中国药典》2010版二部氯化物符合规定符合规定《中国药典》2010版二部硫酸盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部未炭化物符合规定符合规定《中国药典》2010版二部酸中溶解物（ｍｇ）不得过10不得过10《中国药典》2010版二部干燥失重（％）不得过10.0不得过10.0《中国药典》2010版二部炽灼残渣（％）不得过3.0不得过3.0《中国药典》2010版二部铁盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部锌盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部重金属不得过百万分之三十小于百万分之三十《中国药典》2010版二部吸着力（1）符合规定符合规定《中国药典》2010版二部（2）ｍｌ不得少于1.2不得少于1.2《中国药典》2010版二部1.3.稀盐酸（药用）项目法定标准内控标准依据性状本品为无色澄明液体，呈强酸性本品为无色澄明液体，呈强酸性《中国药典》2010版二部鉴别显氯化物的鉴别反应显氯化物的鉴别反应《中国药典》2010版二部游离氯或溴符合规定符合规定《中国药典》2010版二部硫酸盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部亚硫酸盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部炽灼残渣不得过2mg不得过2mg《中国药典》2010版二部铁盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部重金属不得过百万分之三不得过百万分之三《中国药典》2010版二部砷盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部含量95%-105%95%-105%《中国药典》2010版二部类别药用辅料、PH值调节剂贮藏置玻璃瓶内，密闭保存1.4.氢氧化钠（药用）项目法定标准内控标准依据性状本品为熔制的白色干燥颗粒、块、棒或片；质坚脆；折断面显结晶性；引湿性强，在空气中易吸收CO2，在水中极易溶解在乙醇中易溶本品为熔制的白色干燥颗粒、块、棒或片；质坚脆；折断面显结晶性；引湿性强，在空气中易吸收CO2，在水中极易溶解在乙醇中易溶《中国药典》2010版二部鉴别在水溶液中显钠盐的鉴别反应在水溶液中显钠盐的鉴别反应《中国药典》2010版二部PH值≥11.0≥11.0《中国药典》2010版二部溶液的澄清度与颜色澄清无色澄清无色《中国药典》2010版二部氯化物符合规定符合规定《中国药典》2010版二部硫酸盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部砷盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部铝盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部铁盐符合规定符合规定《中国药典》2010版二部炽灼残渣≤5mg≤5mg《中国药典》2010版二部重金属不得过百万分之二十不得过百万分之二十《中国药典》2010版二部含量97.0%-100.5%97.0%-100.5%《中国药典》2010版二部类别药用辅料、PH值调节剂贮藏密封保存1.5.＿＿质量标准项目名称法定标准内控标准检验操作规程标准依据性状《中国药典》2010版二部检查鉴别《中国药典》2010版二部PH值《中国药典》2010版二部干燥失重《中国药典》2010版二部炽灼残渣《中国药典》2010版二部重金属《中国药典》2010版二部含量《中国药典》2010版二部类别《中国药典》2010版二部贮藏制剂2.包装材料的质量标准2.1低硼硅玻璃安瓿内控质量标准引用标准:YBB00302002本标准适用于色环和点该痕易折低硼硅玻璃安瓿。2.1.1.外观：取本品适量，在自然光线明亮处，正视目测，应为无色或棕色；不应有明显的玻璃缺陷；任何部位不得有裂纹；点该痕易折安瓿的色点应标记在该痕上方中心，与中心线的偏差不得过±1.0mm。2.1.2.内表面耐水性取本品适量，照药用玻璃容器的耐水性试验方法和分级进行测定，应符合HCI的要求。2.1.3.内应力取本品适量，照药用玻璃容器内应力检验方法进行测定，退火后的最大永久性应力造成的光程度差不得过40nm/mm。2.1.4.圆跳动取本品适量，用精度为0.01mm的仪器测定，应符合表1规定。表1圆跳动允许的最大值规格，ml1251020圆跳动t，amm≤1.0≤1.7≤2.4注:圆跳动是指瓶身绕轴线旋转一周丝外径的最大变化量。2.1.5.规格尺寸表2：安瓿的规格尺寸单位：mm规格Ml外径高度圆跳动身外径d1颈外径d2泡外径d3色点直径全高底至颈高底至肩高底至色点上方高基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差基本尺寸极限偏差最小最大最大110.00±0.266.3±0.87.8±1.02.0±0.560.0±1.025.0±1.021.031.51.0211.50±0.267.0±0.88.5±1.070.0±1.036.5±1.032.043.01018.400.358.8±1.211.0±1.0102.0±1.058.5±1.253.566.51.7附件检验规则:外观、内应力、圆跳动按逐检查计数抽样程序及抽样表（GB/T2828.1-2003）规定进行。检验项目、检查水平及合格质量水平应符合表3的规定。表3检验项目、检查水平及合格质量水平检验项目检查水平(IL)合格质量水平（AQL）外观I4.0内应力S-32.5圆跳动S-34.02.2.标签质量标准2.3.说明书质量标准2.4.塑托质量标准2.5.纸盒质量标准2.6.纸箱质量标准3.中间产品质量标准3.1.中间体质量标准3.1.1.性状：＿＿3.1.2.pH值：应为3.1.3.含量：＿＿3.1.4.装量：＿＿3.2.检查方法3.2.1．取样地点及频次：稀配罐取样口处每批药液定容搅拌均匀后取样检查一次3.2.2.取样用具及处理方法：取500ml磨口具塞三角烧瓶，用适量洗涤剂洗涤，清洗干净至瓶壁不挂水珠，注射用水冲洗三遍，沥干水，备用。3.2.3.取样步骤：3.2.3.1.质检员接到请验单后，按各品种项目下中间产品的质量标准中规定的检验项目定取样量，取样时应去检验用量的两倍量。3.2.3.2．到取样地点后核对品名、批号、数量和状态标志。3.2.3.3.现场核对无误后，从取样口取样，用被取样药液荡洗取样容器三次以上，再取规定量的药液。3.2.4.检验方法：3.2.4.1.性状：目视法＿＿3.2.4.2.PH值检验方法：按照PH值计法＿＿3.2.4.3.含量检查：测定方法依据药典：含＿＿应为标示量＿%-＿%3.2.4.4.装量检查：最低装量检查法＿＿3.2.4.5.可见异物：灯检法＿＿4.成品质量标准等级指标项目法定标准内控标准依据性状《中国药典》2010版二部鉴别《中国药典》2010版二部可见异物《中国药典》2010版二部不溶性微粒《中国药典》2010版二部pH值《中国药典》2010版二部装量《中国药典》2010版二部含量《中国药典》2010版二部无菌《中国药典》2010版二部渗透压浓度《中国药典》2010版二部硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳《中国药典》2010版二部不挥发物（mg）《中国药典》2010版二部重金属《中国药典》2010版二部细菌内毒素《中国药典》2010版二部微生物限度（cfu/100ml）细菌霉菌和酵母菌总数《中国药典》2010版二部类别产品规格包装规格贮藏批准文号有效期备注：4.2.成品取样方法4.2.1.取样时间：车间完成灭菌操作后，进行灯检操作前4.2.2.检验员按请验单内容对所抽取的样品进行核对，并在取样处贴上取样证，取样证的内容应包括取样品名、批号、日期和取样人签名等。4.2.3.无菌取样⑴频次：按灭菌柜次分别取样。⑵取样点：车间灭菌间已灭菌区灭菌车上，标示为灭菌柜的最冷点。⑶取样量：见《各品种项目所需样品数量一览表》无菌项目下规定。4.2.4.细菌内毒素（热源）取样⑴频次：按批次取样。⑵取样点：车间灭菌间已灭菌区灭菌车上，灌封标示卡为该批最后一盘处。⑶取样量：见《各品种项目所需样品数量一览表》细菌内毒素（热源）项目下规定。4.2.5.成品其他理化项目检验取样4.2.5.1.取样时间：车间完成每批产品包装后，办理成品寄库前。4.2.5.2.取样前应按请验单对所抽取样品进行核对，抽取的样品应在车间包装操作过程中电子监管码打印之前包装半成品中抽取样品。4.2.5.3.取样频次：按批次取样4.2.5.4.取样地点：在车间成品暂存间，随即取一件，开启外包装抽取样品。4.2.5.5.检验时，先进行可见异物、外观检查、可见异物，外观检查后未启封的合格产品用于做其他理化项目检验。4.3.样品贮存:取样后的样品入未及时进行检验应将该样品贮存于和该产品说明书规定的贮存条件下，并有状态标示。4.4.样品检验：按各检验操作规程进行。4.5.检验后样品的处理4.5.1.检验合格后，各品种剂型按留样规定进行留样，样品保存至产品有效期后一年4.5.2.检验后未启封的合格产品，可作为增加的留样观察用或销毁处理；不合格品应销毁；已启封检验后的样品应及时销毁。附：灭菌柜最冷的最热点示意图：八、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求小容量注射剂生产过程中，必须对所使用的设备、工艺进行系统验证。1.厂房及设施验证对象验证工作要点验证结果净化空调系统送、回风量，换气次数，压差，高效过滤检漏，温、湿度生产厂房布局及气流方向合理，温、湿度，洁净度达到C级洁净要求注射用水系统供水能力达到设计标准，水质达到《中国药典》2010版要求，并作可见异物检查纯化水系统供水能力达到设计标准，水质达到《中国药典》2010版要求灭菌冷却水微生物，水温及供水能力空气压缩系统压缩空气质量2.生产工艺规程、岗位操作规程确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程，验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认岗位名称岗位操作规程名称现场确认结果车间×××生产工艺规程称量小容量注射剂称量岗位标准操作规程配制小容量注射剂稀配岗位标准操作规程小容量注射剂浓配岗位标准操作规程理瓶小容量注射剂理瓶岗位标准操作规程洗烘瓶小容量注射剂洗烘瓶岗位标准操作规程灌装小容量注射剂灌封岗位标准操作规程灭菌检漏小容量注射剂灭菌岗位标准操作规程灯检小容量注射剂灯检岗位标准操作规程包装小容量注射剂包装岗位标准操作规程3.生产工艺及设备验证项目标准要求验证结果物料确认应符合规定生产过程称量工序计量器具应校验在有效期内，用前校正。核对原辅料品名、批号、数量配制工序滤芯完整性试验0.45um滤芯起泡点≥0.24MPa0.22um滤芯起泡点≥0.34MPa中间产品检测PH值＿＿性状、可见异物应符合规定理瓶工序应符合工艺规定安瓿洗烘洗瓶注射用水压力为＿＿MPa以上压缩空气压力为＿＿MPa循环水压力为＿＿MPa安瓿可见异物水温＿℃-＿℃干燥灭菌烘干灭菌温度＿℃-＿℃网带频率速度HZ灌封滤芯完整性0.22um滤芯起泡点≥0.34MPa灭菌检漏灭菌压力＿＿MPa-＿＿MPa灭菌温度121℃，时间30F0值＞装量检漏检漏真空度＞MPa灯检按照《可见异物检查操作规程》操作剔除炭化、瘪头、尖头、漏封、装量不合格等不合格品印字包装安瓿印字印字字迹清晰、端正、无缺角、内容完整、颜色适中装箱操作每箱装箱数量应正确，每盒应放有说明书，每箱应放有装箱单生产设备验证配制罐控温能力及功能在线清洗灭菌灭菌柜热分布、热穿透、灭菌效果可靠性灌封机灌装速度，装量九、包装材料（附样本）与产品贮存方法及有效期包装要求只有符合产品工艺规程要求并经中心检验室检查合格的待包装产品，才能进行贴签包装工作。标签（样张）说明书：（样张）4.外包装箱5.包装批号及电子监管码的位置6.贮藏条件：密闭保存7.有效期：个月。十、物料购进与贮存及发运1.物料包括原料、辅料、包装材料2.药品生产过程：物料供应商→购入→贮存→发放→使用→销售→用户3.物料的管理3.1.规范购入：药品生产所用的物料应从合法的单位购进符合规定标准的物料，并按规定入库。3.2.合理的储存：物料的贮存归纳为四个方面：分类储存、规定条件下储存、规定期限内使用,仓储设施与定期养护。3.2.1.分类储存①常温、阴凉、冷藏应分开②固体液体原料分开储存③挥发性与易串味原料避免污染其他物料④特殊管理物料按相应规定储存和管理，并立明显标志3.2.2.规定条件下储存物料应根据其性质有序分批储存规定的储存条件：①温度冷藏：2阴凉：20℃常温：10②相对湿度:一般为45%-75%，特殊要求按规定储存③储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等注意：不正确的储存会导致物料变质分解和效期缩短，甚至造成报废。规定期限内使用原辅料应该按有效期或复验期储存，储存期内如发现对质量有不良影响的特殊情况应进行复验仓储设施与定期养护仓储区应当能满足物料或产品的贮存条件并进行检查和监控，仓储区应有与产品规模相适应的面积和空间，用于存放物料、中间产品、待验品和成品应最大限度的减少差错和交叉污染。仓库“五防”设施-防蝇、虫、鼠、霉、潮“五距”-垛距、墙距、行距、项距、灯距（热源）对已发生变化的物料要及时处理避免污染其他物料物料的放行与发放不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存物料状态与控制待验---黄色：标志处于搁置等待状态合格---绿色：标志被允许使用或被批准放行不合格---红色：标志不能被使用或不准放行物料的发放与使用物料和产品应该根据其性质有序分批储存和周转、发放及发运应符合先进先出和近期先出的原则与生产有关的物料名称代码生产厂家------活性炭低硼硅安瓿塑托小盒外箱十一、预期的产量限度、物料平衡的计算方法及各项指标预期的产量：配制量（ml）理论产量＝ ————————— ×100%标准装量1.2．成品率成品数量成品率=———————×100% 理论产量1.3．成品率范围：-2.物料平衡的计算方法及各项指标2.1.批物料总平衡2.1.1.计算公式：[（包装总数+各工序不合格品数+取样总数）×药液装量+残液数]/配制量×100%2.1.2.平衡范围：-2.2.理瓶岗位物料平衡2.2.1.计算公式：G———————×100% A+B-C-D-E-FA:本批领用量B:上批剩余量C：本批原损量D：本批剩余量E:安瓿瓶不良品F：灌封退回数G：本批实际使用数2.2.2.范围：-2.3.洗瓶岗位物料平衡2.3.1.计算公式：B+C+D———————×100% AA:领用量B：洗瓶数C:破损数D：剩余数2.3.2.范围-灌封岗位物料平衡2.4.1.计算公式：D×（B+C）———————×100% AA:配液量B：灌封瓶数C：废品瓶数D：平均装量2.4.2.范围：-2.5.灭菌岗位物料平衡2.5.1.计算公式：合格品+废品+取样数——————————————×100%灭菌总数2.5.2.范围：-2.6.灯检岗位物料平衡2.6.1.计算公式：H+Q+B_____________×100%MM:灯检总数B：不合格品数Q:取样数H：合格品数2.6.2.范围：-2.7.印字包装岗位物料平衡2.7.1.计算公式：本批包装数量+不合格品数———————————————×100%待包装品数2.7.2.范围：-2.8.包装材料平衡2.8.1.说明书、合格证2.8.1.1计算公式：使用数+残损数+剩余数——————————————×100%领用数2.8.1.2.范围：100%2.8.2.包装箱2.8.2.1．计算公式：使用数+残损数+剩余数——————————————×100%领用数2.8.2.2.范围：100%十二、设备一览表、主要设备生产能力1.设备1.1.设备一览表及生产能力序号设备名称规格型号生产能力数量制造厂1纯化水系统10m310吨/小时1条宝应东方水处理设备有限公司2多效蒸馏水器LD3000-63吨/小时1台象山和信制药设备有限公司3纯蒸汽发生器LCZ500500L1台宁波和信制药设备有限公司4浓配罐（316L）300L300L1台宁波和信制药设备有限公司5稀配罐（316L）600L600L2台宁波和信制药设备有限公司6纯水储罐10吨10吨1台宜兴市江南制药环保设备厂7注射水储罐LZH50005吨1台宁波和信制药设备有限公司8注射水储罐WZH1000010吨1台宁波和信制药设备有限公司9立式超声波清洗机QCL120（12000～34000）pcs／h,1台湖南长沙楚天制药机械厂10隧道式灭菌干燥机KSZ620/431台湖南长沙楚天制药机械厂11灌封联动线AGF12型20000～34000支/h1条湖南长沙楚天制药机械公司12灭菌柜AQ-2.4Ⅱ12000支/柜（2ml）1台连云港千樱医疗设备有限公司13澄明度检测仪YB-1112台天津市新天光分析仪器技术有限公司14包装机1台湖南长沙楚天制药机械厂设备编号、安装位置及工作间编号序号设备名称设备编号安装位置工作间编号1浓配罐（316L）浓配间2