幽门螺杆菌治疗进展

幽门螺杆菌治疗进展幽门螺杆菌（H.pylori）感染与胃癌的发生相关，治疗幽门螺杆菌感染可以减少胃癌的发生。目前根除幽门螺杆菌的疗程，我国推荐10或14d,根除方案首选PPI含铋剂四联用药，抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮、甲硝唑等药物中任选2种，现在也有使用序贯疗法及伴同疗法治疗；近年来加用益生菌疗法也被看好，但菌种不同疗效不同。中药治疗幽门螺杆菌感染有一定前景，黄莲、黄芩、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性，为H.pylori感染的治疗开辟了一条新途径。幽门螺杆菌口服重组疫苗为我国防控幽门螺杆菌感染带来了希望。标签：幽门螺杆菌；胃癌；治疗方案；益生菌；中药；疫苗幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，H.pylori）是一种螺旋形、微厌氧的革兰阴性杆菌。1982年被澳大利亚医生Marshall和Warren发现并成功分离出来。1994年世界卫生组织（worldhealthorganization，WHO）基于2项流行病学调查及Correa提出的H.pylori在胃癌发生模式（正常胃黏膜-非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-胃癌）中的重要作用，首先将H.pylori认定为人类胃癌的第I类致癌原［1］。在新修订的ICD-11B版的胃炎部分，根据病因学特点，H.pylori诱导的胃炎被列为一种特定的分类，在感染性胃炎下属的细菌性胃炎中，H.pylori胃炎与肠球菌性胃炎、分枝杆菌性胃炎等并列，明确将H.pylori胃炎归为感染性疾病［2］。幽门螺旋杆菌感染在世界不同地区的人群中均有感染，是成年人中广泛存在的一种慢性细菌感染，可以通过粪-口和口-口途径进行传播。总的流行病学趋势是：幽门螺旋杆菌感染率与年龄增长成正相关，男性略高于女性。我国20〜40岁幽门螺杆菌感染率为45.4%〜63.6%，70岁以上高达78.9%，存在地域差异，北方地区高于南方地区。在我国福建长乐进行的根除H.pylori预防胃癌干预研究中，提示根除H.pylori预防胃癌的最佳时机为胃癌前变化发生前，根除H.pylori组胃癌发生率显著降低［3-4］。因此，检测H.pylori的感染和对H.pylori的根除治疗具有十分重要的临床意义。幽门螺杆菌的检查方法幽门螺杆菌检测方法包括侵入性和非侵入性两种。侵入性方法依靠胃镜下活检，包括快速尿素酶试验（RUT）、胃黏膜直接涂片染色镜检、胃黏膜组织切片染色镜检、细菌培养、基因方法检测。非侵入性检测方法包括13C或14C尿素呼气试验（UBT）、粪便Hp抗原检测（HpSA）和血清Hp抗体检测等。幽门螺杆菌感染的诊断H.pylori感染的诊断符合下述四项之一者可判断为H.pylori现症感染:（1）胃黏膜组织RUT、组织切片染色或培养三项中任一项阳性；（2）13C或14CUBT阳性；（3）粪便HpSA（经过临床验证的单克隆抗体法）阳性；（4）血清Hp抗体检测阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。H.pylori感染根除治疗后的判断应在H.pylori根除治疗结束至少4周后进行，首选UBT复查。符合下述三项之一者可判断为H.pylori根除：（1）13C或14CUBT阴性；（2）粪便HpSA阴性；（3）基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性。幽门螺杆菌治疗根除幽门螺杆菌治疗的适应证到目前为止，我国共发布了四次关于幽门螺杆菌感染处理的共识意见，第四次全国幽门螺杆菌共识报告于2012年发表，其指出幽门螺杆菌根除适应证较第三次全国H.pylori共识会议增加了长期服用质子泵抑制剂的适应证，见表1。表1推荐根除幽门螺杆菌（Hp）适应证和推荐强度Hp阳性疾病强烈推荐推荐消化性溃疡（不论是否活动和有无并发症史）d胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 d慢性胃炎伴消化不良症状d慢性胃炎伴黏膜萎缩、糜烂d早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除d长期服用质子泵抑制剂d胃癌家族史d计划长期服用非甾体消炎药（包括低剂量阿司匹林）d不明原因的缺铁性贫血d特发性血小板减少性紫癜d其他Hp相关性疾病（如淋巴细胞性胃炎，增生性胃息肉、Menertier病）d个人要求治疗d幽门螺杆菌根除治疗方案共识推荐的根除H.Pylori方案不尽相同，H.Pylori感染作为一种感染性疾病，理想的根除率应高于90%［5-6］。第四次关于幽门螺杆菌共识根除幽门螺杆菌推荐方案见表2。表2推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法方案抗菌药物1抗菌药物21阿莫西林1000mg/次，2次/d克拉霉素500mg/次，2次/d阿莫西林1000mg/次，2次/d左氧氟沙星500mg/次，1次/d或200mg/次，2次/d阿莫西林1000mg/次，2次/d呋喃唑酮100mg/次，2次/d4a四环素750mg/次，2次/d甲硝唑400mg/次，2次/d或3次/d4b四环素750mg/次，2次/d呋喃唑酮100mg/次，2次/d注：推荐的四联方案为：标准剂量PPI+标准剂量铋剂（均为2次/d，餐前半小时服）+2种抗菌药物（餐后即服）；标准剂量PPI：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg（Maastricht共识推荐20mg）、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg，2次/d；标准剂量铋剂：枸橼酸铋钾220mg/次，2次/d根据临床及实验室研究，国内及国际临床学者又推荐了序贯疗法（sequentialtherapy）即前dPPI+阿莫西林，后5dPPI+克拉霉素+甲硝唑，共10d，伴同疗法（concomitanttherapy）即同时服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑和左氧氟沙星三联疗法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）。除非有铋剂使用禁忌证，我国不推荐伴同疗法用于根除幽门螺杆菌感染。我国第四次全国幽门螺杆菌共识报告指出：H.Pylori耐药流行率总趋势是耐药率与H.Pylori流行率呈正相关。据调查用于根除幽门螺杆菌的抗生素中，我国耐药率从高到低依次为甲硝唑（75.6%）、左氧氟沙星（30.0%〜38.0%）及克拉霉素（27.6%）；而阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低，为1%〜5%［7］；其他耐药率高的药物治疗失败后原则上不再重复应用［8］。在H.Pylori耐药率不断升高的情况下，再次使含铋剂四联方案受到重视。一些国内研究显示，经典四联方案（铋剂+PPI+四环素+甲硝唑）10d根除率为89.4%（ITT）和91.6%（PP）,含铋剂的标准三联方案疗效较标准三联方案提高10%〜14%［9-10］。PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂疗程2周，较不加铋剂的对照组疗效提高15%〜20%［11］。由于H.Pylori感染存在各地区耐药性的差异、不同个体及H.Pylori对抗生素的敏感性不同，故提出了个体化治疗，可能会成为将来根除幽门螺杆菌主要的治疗策略，体现精准治疗。目前铋剂四联疗法仍是我国根除H.Pylori最主要或唯一方案。在选择抗菌药物时应充分考虑当地药物的耐药特性，推荐的疗程为10或14d。H.Pylori对抗生素耐药为世界性增加，耐药的特点是不同地区对不同抗生素耐药率不同，影响耐药发生的因素也不尽相同。使用标准三联治疗H.Pylori根除率下降的主要原因是与原发耐药率增加有关。文献［12］显示强调抗菌治疗幽门螺杆菌感染前做药物敏感试验的必要性，建议根据药物敏感试验结果选用补救治疗方案。.3益生菌（Probiotics，Prebiotics）对H.pylori的作用目前益生菌对抗H.pylori感染的机制尚未完全阐明，益生菌可能的抑制H.pylori的机制如下：（1）益生菌能产生抑制H.pylori的物质：主要有细菌素、乳酸、过氧化氢等。（2）抗H.pylori黏附:某些益生菌能与H.pylori竞争粘附于胃黏膜结合位点，即所谓的“夺位”作用。（3）加强黏膜、生物、化学屏障阻止H.pylori定植。（4）益生菌抑制H.pylori感染后的炎症及炎症反应。有研究发现，乳酸杆菌可通过阻断Smad7和NF-kB通路，减轻H.pylori感染引起的胃黏膜炎症［12］。（5）益生菌可以提高H.pylori根除治疗的依从性。近年来，有许多联合不同益生菌抗幽门螺杆菌治疗的随机对照研究，这些研究得出的结果不尽相同，表明益生菌对抗H.pylori存在菌种差异［13］。三联疗法加含乳酸菌及双歧杆菌的AB-酸奶治疗组的H.pylori根除率明显高于单用三联疗法组，显示乳酸杆菌治疗幽门螺杆菌感染的作用最为显著，前者还可以明显减少关于抗生素不良反应的发生，提高患者对H.pylori根除治疗的依从性。培菲康联合四联疗法治疗H.pylori感染显示有良好根除幽门螺杆菌的作用。Chapman等［9］研究发现对幽门螺杆菌感染多菌株联合治疗的疗效要强于单一的菌株。目前流行的益生菌添加方案是和三联治疗的药物同时服用，为避免同时应用的抗生素杀灭益生菌，建议同时服用抗生素和益生菌时间隔3h以上交替服用，或者选用受抗生素影响较小的、带芽孢的益生菌。但目前究竟采用何种益生菌辅助根除效果较佳、对益生菌的数量控制有何要求、益生菌应用的疗程多长合适、含益生菌的方案应用于一线治疗还是二线治疗等问题有待于进一步研究。同时应严格控制益生菌使用适应证，避免益生菌滥用，注意个体化治疗。.4中医药治疗H.pylori感染近年来，国内外学者从一些中药中发现了多种具有抗H.pylori的活性物质，可能提高H.pylori的根除率［14］。中药的副作用相对小，耐药性相对少且不会引起严重肠道菌群失调等特点，使中医药在H.pylori相关性慢性胃病治疗中显示出一定的优势。罗桂香等［15］通过动物实验证实，半夏泻心汤能使胃黏膜上皮细胞分泌的肿瘤坏死因子a（TNF-a）水平明显下降，改善胃黏膜炎细胞浸润程度，提高H.pylori根除率。张进东［16］报道半夏泻心汤联合奥美拉唑治疗H.pylori感染可以将H.pylori根除率由45%提高至76.2%。吴施国等［17］对H.pylori所致大鼠胃炎研究证实，左金丸可以通过升高血清超氧化物歧化酶和胃黏膜表皮生长因子受体降低血清丙二醛含量，对H.pylori所致的胃黏膜损伤有良好修复作用。文献［18］显示，左金汤联合三联疗法治疗H.pylori相关十二指肠球部溃疡2周疗效较单用三联疗法治疗好，H.pylori根除总有效率为93.55%。目前有多项研究证实，黄莲、黄芩、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性，这些中药联合“三联疗法”、“四联疗法，，治疗H.pylori感染具有一定优势，可以提高H.pylori根除率、降低复发率、增加H.pylori对抗生素敏感性及减少抗生素引起的不良反应。因此，在H.pylori根除率下降或失败时，未来可以将中药联合三联疗法作为新治疗方法来进一步探讨和验证。.5影响H.Pylori根除率的因素（1）细菌本身的因素：①细菌基因突变要求耐药；②H.Pylori毒力因子对根除率有影响，有研究显示CagA阴性菌株是治疗失败的危险因素；③H.Pylori定植部位的不同也对根除率有影响；④细菌负荷量大时根除率下降。（2）宿主的因素:①吸烟:使H.pylori根除率降低;②CYP2c19基因多态性：快代谢型个体服用PPI后，会降低一些以PPI为基础治疗方案的H.Pylori根除率。亚太共识指出，优先选择高效PPI或增加PPI剂量，如雷贝拉唑及埃索美拉唑具有双通道代谢或不必需经过P450代谢的药物能够克服CYP2C19多态性的问题，提高幽门螺杆菌根除率；③患者的依从性差可以导致根除失败；④宿主的免疫状态影响根除率；⑤宿主胃内PH值影响根除率。（3）环境的因素：H.Pylori流行病学调查研究显示，H.Pylori感染主要与生活环境及生活习惯有关，具有家庭集聚性，经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤等因素是H.Pylori感染和再感染的高危因素。4未来的研究方向2015年发布的《幽门螺杆菌胃炎京都共识》指出，对所有H.pylori阳性患者给予根除治疗，根除H.pylori可以降低胃癌风险，而风险下降的程度取决于根除治疗时胃黏膜萎缩的严重程度和范围。根除H.pylori并不能完全消除胃癌风险，如患者仍存在有胃癌风险（黏膜萎缩），应进行内镜和组织学随访［19］。我国是一个幽门螺杆菌高感染的国家，也是胃癌高发区，是否需要在我国的自然人群中进行幽门螺杆菌普查还是个问题，需要进一步探讨。开发新的经验性治疗方案和药物是今后可能的解决H.pylori感染的途径和方法，近年来研究结果显示，以阿莫西林、四环素和呋喃唑酮3种抗生素为核心的根除方案获得了良好的疗效，符合方案分析根除率为88.9%〜99%［20-21］。双药治疗（PPI和阿莫西林，4次/d）再次受到关注，已有研究结果显示了其良好的根除疗效和安全性［22-23］。另外，青霉素过敏患者的H.pylori感染根除治疗尤其困难，常用方法疗效差。有研究显示，同样来自于P内酰胺类抗生素的头孢菌素，对H.pylori菌株保持了良好的敏感性，也许可能在青霉素过敏者中成为阿莫西林的替代药物［24］。同时应注重个体化治疗，提高患者依从性，以达到理想的H.pylori根除效果。2015年，第三军医大学邹全明教授研发的幽门螺杆菌口服重组疫苗，已在江苏省赣榆县完成了随机、双盲、安慰剂对照临床三期试验，发现此疫苗可以大幅减少H.pylori的感染率，且有效性达70%，且疫苗连续保护作用可达3年，这是幽门螺杆菌研究领域具有划时代意义的事件［25］。幽门螺杆菌口服重组疫苗为我国防控幽门螺杆菌感染带来了希望，期待有进一步的研究报告。综上所述，根除H.pylori有益于胃黏膜的修复，促进溃疡愈合，并降低持续胃黏膜炎症反应进展至胃癌风险，同时可以减少传染源，降低人群感染率，改善社会慢性胃炎负担，减少疾病困扰。参考文献[1]刘文忠，萧树东.纪念幽门螺杆菌培养成功30周年：重要发现的历史回顾[J].中华消化杂志，2012,32(10)：649-652.SuganoK，TackJ，KuipersEJ，etal.KyotoglobalconsensusreportonHelicogacterpylorigastritis[J].Gut，2015，64(9)：1353-1367.WongBC，LamSK，WongWM，etal.Helicobacterpylorieradicationtopreventgastriccancerinahigh-riskregionofChina：arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA，2004，291(2)：187-194.MaJL，ZhangL，BrownLM，etal.Fifteen-yeareffectsofHelicobacterpylori，garlic，andvitamintreatmentsongastriccancerincidenceandmortality[J].JNatlCancerInst，2012，104(6)：488-492.[5]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华消化杂志，2012,32(10)：655-660.[6]刘文忠，萧树东.幽门螺杆菌治疗进展[J].医学与哲学，2012,33(10)：7-9.[7]池肇春.幽门螺杆菌耐药现状与耐药后治疗进展[J].中国医师进修杂志，2013,36(28)：1-3.[8]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.第三次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告以胃肠病学，2008,13(1)：42-47.ChapmanCM,GibsonGR,RowlandI.Healthbenefitsofprobiotics：aremixturesmoreeffectivethansinglestrains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