血脂异常的诊治进展

关于血脂异常的诊治进展脂质代谢第2页,共70页，2024年2月25日，星期天脂质的作用能量储存能量产生甾体激素合成细胞膜胆酸甘油三酯胆固醇第3页,共70页，2024年2月25日，星期天脂蛋白的结构胆固醇磷脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL极低密度脂蛋白第4页,共70页，2024年2月25日，星期天脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL第5页,共70页，2024年2月25日，星期天脂蛋白脂蛋白直径(Å)密度(g/ml)主要脂质成分载脂蛋白乳糜微粒800–5000<0.94食物中甘油三酯A-I,A-II,A-IV,B-48,C-I,C-II,C-III,EVLDL300–8000.94–1.006内源性甘油三酯B-100,C-I,C-II,C-III,EIDL250–3501.006–1.019胆固醇酯甘油三酯B-100,C-III,ELDL180–2801.019–1.063胆固醇酯B-100HDL50–1201.063–1.210胆固醇酯A-I,A-II,C-I,C-II,C-III,D,E第6页,共70页，2024年2月25日，星期天正常血脂人群中三种主要LDL颗粒的理化特征

低 中 高密度（g/ml) 1.02-1.03 1.03-1.04 1.04-1.06数量(nm3X103) 10.3 9.8 9.2CHOL/ApoB 2750 2500 2100CHOL:每个颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化）ApoB:每个颗粒蛋白复制数量27.0nm26.6nm26.0nm第7页,共70页，2024年2月25日，星期天小而密LDL更易致动脉粥样硬化难被LDL受体识别 经正常途径清除不充分

易氧化：氧化的LDL具有内皮毒性

与蛋白多糖结合力强，易被巨噬细胞吞噬 泡沫细胞 动脉粥样硬化斑块对NO介导的内皮依赖性血管舒张反应的抑制作用强高水平小而密LDL颗粒增加心肌梗死的危险性（3.18）第8页,共70页，2024年2月25日，星期天载脂蛋白生理功能稳定脂蛋白结构识别脂蛋白受体，对脂蛋白代谢起重要作用调节脂代谢关键酶的活性第9页,共70页，2024年2月25日，星期天外源性-途径-内源性饮食中胆固醇胆酸+胆固醇甘油三酯脂酶肝周围组织游离胆固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒残余第10页,共70页，2024年2月25日，星期天乳糜微粒VLDL初生HDLHDL3表面脂质其他脂蛋白HDL2LPLFFA游离脂肪酸EACsEACsLCATLCATHTGLCETPCETP肝脏HDL受体(SR-B1)(?)外周细胞

HDL受体肠肝巨噬细胞AHDL在血浆中的代谢LCAT:卵磷脂-胆固醇酰基转移酶LPL:脂蛋白脂酶ABCA1：ATP结合盒A1CETP:胆固醇酯转移蛋白 HTGL:甘油三酯脂酶SR-B1：清道夫受体B1第11页,共70页，2024年2月25日，星期天逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流，由下列完成

-HDL受体介导的吸收

-乳糜微粒转变成其它蛋白加速富含甘油三酯颗粒的清除刺激合成前列环素，稳定前列环素抑制LDL的氧化抗炎症：减少黏附因子的表达高密度脂蛋白的作用HDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化第12页,共70页，2024年2月25日，星期天血脂异常的分类（一）

原发性:多基因或家族性高胆固醇血症继发性:

甲状腺功能低下、肾病综合症、

2型糖尿病药物、慢性肾衰竭高脂血症原发性

高脂血症表型分类（WHO/Fredrickson)基因分类

继发性

高脂血症第13页,共70页，2024年2月25日，星期天原发性高脂血症的基因／代谢原因疾病

基因异常

代谢异常

普通高胆固醇血症 多基因／环境因素 LDL过度生成及 LDL代谢减少家族性混合性高脂血症 不明 VLDLapoB-100,和/或 LDLapoB-100过度生成家族性高胆固醇血症 至少12次突变导致（LDL LDL过度生成及 受体基因缺陷）LDL受体功能受损

残余(III型）高脂血症apoE表达异常残余颗粒向LDL转化异常或获得性VLDL/IDL代谢异常并存家族性高甘油三酯血症 不明 VLDL生成增加和／或

VLDL代谢减少乳糜微粒血症 脂蛋白脂酶基因或 乳糜微粒清除异常,有时 共存apoC-II受损伴VLDL转移继发性异常

第14页,共70页，2024年2月25日，星期天血脂异常的分类（二）高胆固醇血症:

血清总胆固醇（TC)水平增高混合型高脂血症：

血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高

高甘油三酯血症：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血症：

血清HDL－C水平减低第15页,共70页，2024年2月25日，星期天继发性高脂血症甲状腺功能低下肾病综合症2型糖尿病慢性肾衰竭通常首先排除和适当治疗基础病变，部分病例可能需降血脂治疗。第16页,共70页，2024年2月25日，星期天血脂异常的诊治第17页,共70页，2024年2月25日，星期天

1988

美国胆固醇教育计划ATPI

欧洲动脉粥样硬化学会指南

1993美国胆固醇教育计划ATPII

欧洲动脉粥样硬化学会指南

1997中国血脂异常防治建议

2001美国胆固醇教育计划ATPIII

2004NCEPATPIII的最新报告

血脂异常的防治指南第18页,共70页，2024年2月25日，星期天全国胆固醇教育计划NCEPATP指南的发展史ATPI列出了标准：高LDL-C≥160mg/dL（4.14mmol/l)

边缘性高LDL-C130～159mg/dL2种以上危险因子者冠心病的一级预防方针ATPII提出已患冠心病者的LDL-C目标：<100mg/dLATPIII集中于多种危险因子病人的预防第19页,共70页，2024年2月25日，星期天危险因素的分类主要的、独立的危险因素生活习惯的危险因素新兴的危险因素第20页,共70页，2024年2月25日，星期天生活习惯的危险因素

（临床干预的直接目标）肥胖（BMI>30kg/m2)缺乏体力活动致动脉粥样硬化饮食第21页,共70页，2024年2月25日，星期天LDL以外的主要危险因素吸烟高血压（BP≥140/90mmHg或正在接受抗高血压治疗）低HDL-C（<40mg/dl）(0.9-3.65或130）早发冠心病家族史男性直系亲属<55岁女性直系亲属<65岁年龄（男性≥45岁,女性≥55岁）*HDL-C>60mg/dL被认为”负性“危险因素,其存在可抵消一项其他危险因素第22页,共70页，2024年2月25日，星期天新兴的危险因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝和促炎症因子空腹血糖和糖耐量异常亚临床的AS（强直性脊柱炎）第23页,共70页，2024年2月25日，星期天冠心病和冠心病等危症冠心病等危症——发生主要冠脉事件的危险与冠心病者同等，10年内新发和复发的CHD事件危险>20%冠心病等危症包括：糖尿病其他动脉粥样硬化疾病（症状性颈动脉病（TIA）、腹主动脉瘤、周围血管疾病）导致10年冠心病危险性>20%的多重危险因素第24页,共70页，2024年2月25日，星期天美国胆固醇教育计划ATP-III

血脂水平分类

血脂(mg/dL)水平判断LDL-CTCHDL-CTG

＜100＜200（5.18）＜150

合适100-129合适130-159200-239150-199 临界高160-189≥240

≥60200-499高≥

190 ≥500极高

≤

40

低

JAMA2001;285:2486第25页,共70页，2024年2月25日，星期天

美国胆固醇教育计划ATP-III

开始治疗与治疗目标LDL-C水平≥190

(160–189:药物可考虑)≥160＜1600–1种危险因素10年危险性10–20%:≥130

10年危险性<10%:

≥160≥130＜1302种以上危险因素

(10年危险性≤20%)≥130

(100–129:药物可考虑)≥100＜100冠心病或其危险性相当疾病

(10年危险性＞20%)开始药物治疗LDL-C水平

(mg/dL)开始治疗性生活式改变LDL-C水平(mg/dL)

LDL目标值

(mg/dL)

危险性分层

冠心病危险性相当疾病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性>20%第26页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEPATPIII对于比冠心病或冠心病等危症患者更危险的患者，比如冠心病＋等危症的病人如何治疗没有覆盖第27页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEP报告新近的临床试验对NCEPATPIII指南的影响2004年7月12日Circulation第28页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEP报告NCEPATPIII指南是基于循证医学证据的自ATPIII公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是：HPSPROSPERALLHAT-LLTASCOT-LLAPROVEIT这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题第29页,共70页，2024年2月25日，星期天5个研究对NCEPATPIII的意义促使进一步思考ATPIII有关血脂异常分层治疗的建议近期的研究显示LDL-C每下降1％，主要CHD事件的相对危险约减少1％为那些极高危病人是否可从更进一步的降脂治疗获益开启了思路对于LDL-C<100mg/dL、CVD事件极高危病人,使LDL-C<70mg/dL是合理的也为降脂治疗有效降低LDL-C相对较低的高危人群的危险性提供了新的依据为避免误解：应当强调LDL-C<70mg/dL作为可选择目标值不适用于非高危病人第30页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEP报告此次发表的是一份报告NCEPATPIII并未作基本改变报告增加了一些建议，但这些建议不是强制性的，而是有较大的参考价值专家组谨慎的态度：作为依据的临床试验还较少或不完善，有待更多更好的资料来支持第31页,共70页，2024年2月25日，星期天基于近来临床试验的证据建议修改ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险<100mg/dL(可选<70mg/dL）≥100mg/dL>100mg/dL（<100mg/dL考虑药物选用）中度高危<130mg/dL(可选<100mg/dL）≥130mg/dL>130mg/dL（100－129mg/dL考虑药物选用）中度危险<130mg/dL≥130mg/dL>160mg/dL低度危险<160mg/dL≥160mg/dL>190mg/dL（160-189mg/dL考虑药物选用）第32页,共70页，2024年2月25日，星期天危险分层极高危：有利于作出将LDL-C降至<70mg/dL的决定存在确立的心血管病，加以：多种重要危险因子，尤其是糖尿病严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟代谢综合征的多种危险因子（肥胖)急性冠脉综合征高度危险：冠心病冠心病等危症中度高危：2＋危险因子（10年危险10～20％）中度危险：2＋危险因子（10年危险<10％）低度危险：0-1危险因子第33页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEPATPIII（2001年原文vs本次报告）LDL-C的目标值本次报告2001年极高危可选目标<70mg/dL高度高危<100mg/dL<100mg/dL中度高危<130mg/dL可选目标<100mg/dL<130mg/dL中度危险<130mg/dL<160mg/dL低度危险<160mg/dL<160mg/dL第34页,共70页，2024年2月25日，星期天NCEPATPIII（2001年原文vs本次报告）考虑药物治疗时的LDL-C水平本次报告2001年极高危<100mg/dL高度高危≥100mg/dL≥130mg/dL（100-129mg/dL考虑用药）中度高危≥130mg/dL（100-129mg/dL考虑用药）≥160mg/dL中度危险≥160mg/dL≥190mg/dL（160-189mg/dL考虑用药）低度危险≥190mg/dL（160-189mg/dL考虑用药）≥190mg/dL（160-189mg/dL考虑用药）第35页,共70页，2024年2月25日，星期天中国血脂异常防治建议*血脂检查

血清TC： 5.20mmol/L(200mg/dL)以下 合适范围

5.23-5.69mmol/L(201-219mg/dL) 边缘升高

5.72mmol/L(220mg/dL)以上 升高

血清LDL-C： 3.12mmol/L(120mg/dL)以下 合适范围

3.15-3.61mmol/L(121-139mg/dL) 边缘升高

3.64mmol/L(140mg/dL)以上 升高

血清HDL-C： 1.04mmol/L(40mg/dL)以上 合适范围

0.91mmol/L(35mg/dL)以下 减低

血清TG： 1.70mmol/L(150mg/dL)以下 合适范围

1.70mmol/L(150mg/dL)以上 升高

ChinJCardiol.June1997.Vol.25No.3.第36页,共70页，2024年2月25日，星期天中国血脂异常防治建议

*血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值

饮食疗法开始标准药物疗法开始标准治疗目标值动脉粥样硬化(-)其它危险因子(-)TC＞5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＞3.64

mmol/L(140mg/dL)TC＞6.24mmol/L(240mg/dL)LDL-C＞4.16

mmol/L(160mg/dL)TC＜5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＜3.64

mmol/L(140mg/dL)动脉粥样硬化病(-)其它危险因子(+)TC＞5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＞3.12

mmol/L(120mg/dL)TC＞5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＞3.64

mmol/L(140mg/dL)TC＜5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＜3.12

mmol/L(120mg/dL)动脉粥样硬化病(+)TC＞4.68mmol/L(180mg/dL)LDL-C＞2.60

mmol/L(100mg/dL)TC＞5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＞3.12

mmol/L(120mg/dL)TC＜4.68mmol/L(180mg/dL)LDL-C＜2.60

mmol/L(100mg/dL)第37页,共70页，2024年2月25日，星期天血脂异常的防治原则根据血脂水平及危险因素\动脉粥样硬化疾病对病人进行分层根据分层决定开始治疗的方法根据分层决定治疗的血脂目标值长期观察随访治疗效果第38页,共70页，2024年2月25日，星期天确定高危病人第39页,共70页，2024年2月25日，星期天高危病人有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后第40页,共70页，2024年2月25日，星期天确定治疗的目标值第41页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗性生活方式的改变第42页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗性生活方式改变的基本措施饮食控制总热量摄入减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入增加植物性不饱和脂肪酸摄入增加粘性可溶性纤维摄入减少盐的摄入增加体育活动控制体重,保持合适的BMI戒烟限制酒精摄入,禁烈性酒第43页,共70页，2024年2月25日，星期天生活方式改变和冠心病危险的降低生活方式改变，包括饮食治疗，可降低胆固醇水平并减少冠心病总危险

对许多病人来说，仅改变生活方式还不够，还需要药物治疗第44页,共70页，2024年2月25日，星期天血脂异常的药物治疗应考虑的问题：治疗目标药物调脂作用机制药物的其他作用联合治疗第45页,共70页，2024年2月25日，星期天调脂（降脂）的目标水平冠心病的一级预防及二级预防，调脂的目标水平不同，我国《血脂异常防治建议》规定：

1）无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病危险因子者：TC<5.72mmol/L(220mg/d1),TG<1.7mmol/L(150mg/d1),LDL-C<3.64mmol/L(140mg/d1)。第46页,共70页，2024年2月25日，星期天调脂药的主要作用机制阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。第47页,共70页，2024年2月25日，星期天调脂药的分类降TC树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TC，兼降TG他汀类（HMG-CoA

还原酶抑制剂）主要降TG，兼降TC烟酸及其衍生物贝特类第48页,共70页，2024年2月25日，星期天树脂类(胆酸螯合剂)药物： 考来烯胺（4g),考来替泊(5g),剂量： 考来烯胺16-24g/日；考来替泊20-30g/日分2剂目标： LDL-C

15-

30

％,HDL-C

3-5％,TG不变或

适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应： 味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证：ＴＧ过高作用： 阻止肠肝胆酸循环、增加LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类研究： LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS第49页,共70页，2024年2月25日，星期天胆酸鳌合物对脂质代谢的影响LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸

胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A第50页,共70页，2024年2月25日，星期天丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考药物： 丙丁酚(250mg)剂量： 1g/日,分2剂目标： LDL-C,可能HDL-C适应症： FH(家族性高胆固醇血症）副反应： 腹泻，软便，QT间期延长作用： 抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促进LDL分解，抑制ApoA1合成—降低HDL药物相互作用：ß-阻滞剂，贝特类联合用药：烟酸（他汀类）研究： PQRST第51页,共70页，2024年2月25日，星期天烟酸（Niacin)药物： 烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量： 1.5～3g/日,分2-4剂；缓释剂1～2ｇ/日目标：LDL-C5～25％,HDL-C15～35％，TG

20～50％

适应症： 除I型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹血糖升高,

ALT/AST升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少，

乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：ß-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联合用药： 树脂类，贝特类研究： CDP,CLAS,FATS烟酸衍生物——乐脂平（无初效反应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代谢变化）IV第52页,共70页，2024年2月25日，星期天贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates药物： 吉非罗齐（300,500mg),

非诺贝特(100,200mg),

苯扎贝特(200,400mg),

环丙贝特(100mg),

剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mgtid(或200mg微粒化qd);苯扎贝特200mgtid或400mgqd;

环丙贝特100mg/日;氯贝特2g/日目标： LDL-C

5～20％或，HDL-C

10～20％,TG

20～50％

适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症(III型或IV型)禁忌证：严重肾病或肝病副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用： 激活脂蛋白脂酶……

药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类(不得同时应用）联合用药： 树脂，烟酸研究： CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT第53页,共70页，2024年2月25日，星期天吉非罗齐对血脂代谢的影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐第54页,共70页，2024年2月25日，星期天贝特类的作用机制PPAR：PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶体增殖体激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体肝PPAR

非诺贝特脂肪细胞脂溶肝细胞游离脂酸摄取ApoCIIIApoCIIApoAI血浆脂蛋白脂酶游离脂肪酸流胰岛素抵抗血管细胞因子生成肌肉游离脂肪酸摄取肌肉葡萄糖摄取脂肪酸运输分子SR-B1逆向运输蛋白Fruchart.Clinician2000;18;19第55页,共70页，2024年2月25日，星期天贝特类特点特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸第56页,共70页，2024年2月25日，星期天他汀类(HMG辅酶A还原酶抑制剂)药物： 洛伐他汀20-80mg/日,普伐他汀20-40mg/日

辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日

阿托伐他汀10-80mg/日剂量： 每日下午（qPM),或临睡前(qHS),

或BID目标： LDL-C

18～55%,HDL-C5～15%

，TG7～30%

适应症： 高胆固醇血症或混合型高脂血症副反应： 皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT／AST升高禁忌证：活动性或慢性肝病作用： 调脂作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加

非调脂作用药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素，抗真菌药联合用药： 树脂，（贝特类，烟酸）研究： FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,REGRESS,

4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LIPID,LCAS,AF/TexCAPS第57页,共70页，2024年2月25日，星期天HMG-CoA还原酶的作用机理Science1986;231:34-47无药物HMGCoA还原酶抑制剂血浆血浆LDLLDLLDLLDL肝肝肠肠第58页,共70页，2024年2月25日，星期天他汀类的非调脂抗粥样硬化作用改善内皮功能减轻炎症稳定斑块抑制脂蛋白氧化，防止泡沫细胞形成改善糖耐量减低血小板粘性改变血液流变学第59页,共70页，2024年2月25日，星期天有关他汀类药的五大里程碑研究WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物4S他汀类药物减少不稳定心绞痛和心肌梗死后患者的心血管病事件发生率和总死亡率AF/TexCAPS他汀类药物有益于平均胆固醇水平不稳定心绞痛和心肌梗死后患者二级预防。.第60页,共70页，2024年2月25日，星期天高胆固醇血症：治疗方案治疗性生活方式改变（减轻体重，体力活动，戒