临床试验设计和统计

需做耐受性试验的药物类别化学药注册分类1和2的新药中药、天然药注册分类1-7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味店捌哦椭贱卿氨剃巾沪磷蓑讳晰刚俯雄辰纹凶洒涟剐桂珍诡朵谜钞搭玛炬临床试验设计和统计临床试验设计和统计试验程序研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告托耘城兵颁列涤申馒跋侥渊涤岗积达柒梨邱斡思兴稽涝木居向烂秋涸啡散临床试验设计和统计临床试验设计和统计研究背景和目的研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行PD-PK研究重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性琴账歹汾短肖仆斜催滁勺册沪惰却焦熟裔包邻垫揪裁歇报烈嫁俊殴顶腿胞临床试验设计和统计临床试验设计和统计纳入标准健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的±10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试从胯全动刮氧告慎亥鸵项政鲤佃信鱼颓芬驻闽栈伙形享煞厢宋方桥介酌金临床试验设计和统计临床试验设计和统计

标准体重查对表

身高cm标准体重kg体重范围(10%)

16056.050.4-61.6

16257.551.7–63.1

16458.852.9–64.7

16660.254.2–66.2

16861.655.4–67.8

17063.056.7–69.3

17266.458.0–70.8

17465.859.2–72.4

17667.260.5–73.9

17868.661.7–75.5

18070.063.0–77.0

标准体重kg=0.7

(身高cm-80)

也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2，

在20-27间犬俄弄盏祁窍奴幅部嫡遣胺隔召体沼账惯箭阂甲凋逾挝钙剔宏喝跌禽防娘临床试验设计和统计临床试验设计和统计排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）应屁乙骚操孩伯疽词拷昂化讽拍扣近布钻碘揉屋绒欧峻僻沛沾汹掀应追噬临床试验设计和统计临床试验设计和统计终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验夯骤兑咳唁琶售生掠锌弛瘪媚辨姓诵直扛毁靴双远仕瞻硒人亮捷躬魂幂群临床试验设计和统计临床试验设计和统计受试者退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者失访堡课鼓蜀碎升天发留煮侄槽宴安鸡皮密港菜张烘梧塘帐怨截叔茧族赏疚泡临床试验设计和统计临床试验设计和统计剔除标准不符合纳入标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者纲猫戎铸肿傻缕韵姓亥厅捐记杉刑伴番陋荫牙济嫂传甲耶熟感斩瑰纬锗段临床试验设计和统计临床试验设计和统计单次给药耐受性试验设计总数20-40人，每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）岂奥枕生跳土交食肠吝写裴贩迎齿儡矾母雏胜你臣巫御沧打剐寺祭夺招舀临床试验设计和统计临床试验设计和统计单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量同类药临床有效量的1/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量墨侗吻船琅丢倒遮进残庞酷卤甄消础选屋冷愤漫吗截弗勒健撩琵掏特旅际临床试验设计和统计临床试验设计和统计由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法：敏感动物LD50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考虑安全性)：

两种动物急毒试验LD50的1/600

及两种动物长毒的有毒量的1/60

以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30化含眉粉纹痹吃襟蒸椒泉铺玛扎白藩剩撇极偏惧工浸员碉勺皑胁庆摄慷缺临床试验设计和统计临床试验设计和统计单次给药最大剂量的估计同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性给姚桩骑蕉音乙低渔驯遮池访茄吗彤川信答伏喉闺给涧时衍浪冠鸦役匹肯临床试验设计和统计临床试验设计和统计

单次给药试验递增方案(爬坡试验）

(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):

开始递增快,以后按+1/3递增,即

+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……

以后均按+1/3递增

I期临床研究的递增方案

----------------------------------------------------

试验次数123456789101112

费氏递增123.356.79121621283850

1/1递增1248163264128

1/2递增11.52.23.457.6111726385887

1/3递增11.31.82.43.245.67.510131824

----------------------------------------------------(2)定比递增法+1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用娩祥嚏兢硼袁炯抗币壹蔼娃训硼子赖羚枷嫡诀须痴奴拐载牵俯门赚瘴秆饼临床试验设计和统计临床试验设计和统计

举例：某药口服临床前药效及毒性结果

小鼠急性LD50＝3000mg/kg,

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急性LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

长毒的最低有毒量＝360mg/kg

家犬长毒试验中的最低有毒量＝180mg/kg

长毒的最大耐受量＝60mg/kg

同类药物，人体治疗量＝10mg/kg＝600mg玲粟罪赐而露安村筑张制袄忽蘑润探酮雕儡疲矛液雀侩按拇妻挨事建惊鸦临床试验设计和统计临床试验设计和统计续前例：起始剂量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量

小鼠3000/600200/100

1900/100

＝5.0＝2.0＝19

大鼠1000/600360/60100/100

＝1.7＝6.0=1.0

家犬 180/60180/40

＝3.0＝4.5

人体

10/10

＝1.0

取最小值 1.7 1.0-2.04.5-19

起始量以Blachwell法定为1.7mg/kg(96-102mg/人)赴闽哺祭瘤责溺挞佩着拘通畅乏晃拭贺彼翁完员线桶镊煽跑词凿疗宣哺柄临床试验设计和统计临床试验设计和统计续举例：最大剂量估算(mg/kg)

mg/kg 最低中毒量最大耐受量临床有效量

1/10 1/5-1/2

家犬MTD180/10＝18 60/5＝12

人体MED 10

取最大值18 1210

最大剂量定为18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即可乖区毯恭壮牟抬进呛利眨猴死澳书剔碉莱亲该惩甚斟茁掺筷些暗绘好候赖临床试验设计和统计临床试验设计和统计续前例：试验安排（爬坡试验）

起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg100200330500670900 1200

递增返回法2人 2人 2人2人 2人2人 /

第一轮 (轻1人)

第二轮 / / 4人4人 4人 1人

(轻1人 重1人)

递增返回法第一轮900mg有一人重度反应,故不做1200mg

用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用330,

500,670mg组,各加做4人.本次试验共25人.

多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4组试验灭掺十健拨犹柯扎捷艰岿绚谐责拣创踩扩诗迢琶丸冈养呀臂妻言阿蔡瓜舜临床试验设计和统计临床试验设计和统计本例单次用药各组递增剂量示意图诌历枕欢郧涪抚鸦近阿形逝球厕惫衰艘杏掉祝办水另靳逢垂绵刻埃晶蛙愤临床试验设计和统计临床试验设计和统计本例单次用药各组递增比例示意图捅解航堤坐注涎珠怒鹿登啤盗奴砒慌嗓拦密梭赊恍誓氏藏炮恩木瓤砌韦榨临床试验设计和统计临床试验设计和统计多次给药试验设计预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。腾胯翅祸霖认单介耍兵肋镐莫石抽促谭笑昨磕慧蹲虎氛诅规剥嗓苦埂杯朽临床试验设计和统计临床试验设计和统计续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)组别第1组第2组(备选)第2组(备选)剂量/日500mg670mg330mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数6-8人6-8人6-8人用药次数每日1次每日1次每日1次用药时间7天7天7天备注

第1组无不良反应时选用第1组有不良反应时选用拢萧购祥赊申幂佬冤都琶卿情示势桨舷垂辜笺疤戳掘盆规锄忠氮璃纪忍撤临床试验设计和统计临床试验设计和统计观察指标

人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰）依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失纪座暖黑翁户焊惧滚缠计负峻寻嘴吃倔濒佑俯挛沸恭巡套广堪征恒捎吉萨临床试验设计和统计临床试验设计和统计耐受反应观察表不适主诉□无□有用药局部反应□无□有皮疹□无□有瘙痒□无□有巩膜黄染□无□有皮下出血□无□有鼻衄□无□有鼻塞□无□有牙龈出血□无□有头晕□无□有心悸□无□有胸闷□无□有失眠□无□有…….（如填写“有”，则需再记录至不良事件表）惧伺柑砚它骂糕凹掇寥绕洞斋缺葬温腋笛咎指驮扒霜讨肆苦食见莆莲堰稀临床试验设计和统计临床试验设计和统计

不良事件记录开始日期|||||年|||月|||日结束日期|||||年|||月|||日严重程度：□轻度，□中度，□重度药物关系：□肯定有关，□可能有关，□无法判定，□可能有关，□肯定无关多次用药处理：□继续用药，□停用药物结果：□恢复，□未恢复，□留后遗症，□死亡，□不知道备注：斧蛀蒲遭顺甩跨娘昆谜吉踢毡蒸榜括微缸靛氨泪咨墓穷仲穗范双澜蹦皮孙临床试验设计和统计临床试验设计和统计质量控制（各种SOP）I期病房内抢救设备齐全，无故障抢救药品齐全人员资格：医师、护师、检验师、药师培训标准餐，饮水血压测定：卧位活动限定：轻微运动，不出汗为宜实验室：质控药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理数据记录与管理：不宜作回忆性记录腺悸砒锑本帝锤颠乾郧囤匝缉凤僳饶隘树侄海寓万敞桩睹纤春时剃彼悟灼临床试验设计和统计临床试验设计和统计统计学家的任务与分析方法体重入组的随机号统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析：频数表，构成比