钙离子阻滞剂

关于钙离子阻滞剂钙拮抗剂（CCB）的分类类别(组织选择性)第一代第二代第三代第四代新剂型(Ⅱa)新分子(Ⅱb)二氢吡啶类DHP(动脉>心肌)硝苯地平尼卡地平硝苯地平ER/GITS非洛地平ER尼卡地平SR伊拉地平GITS贝尼地平巴尼地平伊拉地平尼伐地平尼莫地平尼群地平非洛地平尼鲁地平马尼地平拉西地平氨氯地平乐卡地平依福地平左旋氨氯地平贝尼地平西尼地平克维地平苯噻氮唑类PAA(动脉=心肌)地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷胺类BTZ(动脉≤心肌)维拉帕米维拉帕米SR戈洛帕米塞帕米苯咪唑类(动脉>心肌)美贝洛尔第2页,共47页，2024年2月25日，星期天CCB发展70年代应用于临床安全性受到质疑90年代近代…指南作为一线用药2009年抗高血压地位稳步上升学术关注度（1996-2008年）第3页,共47页，2024年2月25日，星期天CCB降压机制血管收缩药BP=SVR(外周血管阻力)XCO

(心输出量)钙离子拮抗剂(SV每搏量xHR心率)强心药β受体阻滞剂及其他=降压升压第4页,共47页，2024年2月25日，星期天BristowMR,etal.BrJPharmacol.1984.82(2):309-20.佩尔®0.4±0.112000±2000硝苯地平3.0±0.9730±380维拉帕米160±30490±180地尔硫卓180±2013000±4000药物主动脉Kca-1值心室肌Kca-1值血管选择性1101001,00010,000100,00030,000200370

血管选择性=主动脉钙拮抗剂浓度值/心室肌的钙拮抗剂浓度值CCB对心脏及血管平滑肌选择性

佩尔®对血管平滑肌具有高度选择性，是心肌的30000倍二氢吡啶类地尔硫卓对心脏就血管具有双重作用非二氢吡啶类第5页,共47页，2024年2月25日，星期天额外利益逆转左室肥厚舒张阻力血管减轻左室后负荷，减少心脏做功缓解左室肥厚降低心肌细胞内的钙离子浓度，减少心肌细胞肥大和心肌间质生成促进钠的排泄减少儿茶酚胺对心肌的刺激减低血浆内皮素水平降低细胞增殖作用延缓动脉硬化发展阻滞钙内流引起血管舒张抑制细胞内钙超载心梗后保护作用降低脑卒中风险保护肾功能血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙内流减少自由基的形成抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生改善生活质量预防老年性痴呆的发生改善睡眠、记忆、对不良事件的适应能力降低抑郁发生CCB的额外利益第6页,共47页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类—尼卡地平第7页,共47页，2024年2月25日，星期天尼卡地平药理作用1抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.降低外周血管阻力同时减轻心脏后负荷末梢血管扩张不抑制心肌收缩力降低心肌耗氧量抑制Ca内流高血压冠心病心衰冠脉血管扩张第8页,共47页，2024年2月25日，星期天血管平滑肌心脏二氢吡啶类CCBx优势不影响心肌收缩力2-6无心肌的负性肌力作用不引起严重心功能下降高血管选择性动脉血管扩张1降低外周血管阻力2-6在降压并保证心、脑、肾等脏器血流1.ClarkeB,etal.BrJPharmacol.1983;79:333P.2.LambertCR,etal.AmJCardiol.1987;60:471-476.3.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.4.LambertCR,etalAmJCardiol.1985;55:652-656.5.VisserCA,etal.PostgradMedJ.1984;60:17-20.6.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.第9页,共47页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类CCB对心脏无抑制作用KerinsDM,etal.In:GoodmanandGilman’sPharmacologicalBasisofTherapeutics.2001:843-870.MassieBM.AmJCardioI.1997;80:23I-32I.*Thechiralcenterofclevidipine;SA=sinoatrial;AV=atrioventricular.不同类别钙拮抗剂对心肌、血管的选择作用

Myocardial SANode AVNode

氯维地平 5 0 0 0尼卡地平

5 0 0 0地尔硫卓 3 2 5 4维拉帕米 4 4 5 5心肌抑制扩张血管分类窦房结抑制房室结抑制二氢吡啶类非二氢吡啶类第10页,共47页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类CCB扩张入球小动脉作用大于出球小动脉，从而增加肾小球内压，增加eGFR在增加eGFR的同时并未增加尿蛋白

二氢吡啶类CCB对肾功能的保护JATOS(JapaneseTrialtoAssessOptimalSystolicBloodPressureinElderlyHepertensivepatients)TakafumiOkura.HypertensionResearch.2010,33:1112-3.(N=4320)第11页,共47页，2024年2月25日，星期天苯噻氮唑类PAA-地尔硫卓

(动脉=心肌)第12页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓药理作用1抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流末梢血管扩张抑制心肌收缩力降低心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛负性频率负性传导作用3.抑制窦房结、房室结心律失常冠脉血管扩张第13页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓作用于L－型钙通道-α1亚单位地尔硫卓：作用于电压依赖性钙通道，具有（频率/使用）依赖性——即药物对高频除极的细胞更加有效也就是说，钙通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱。地尔硫卓一方面可以更加有效的治疗急症高血压和快速性心律失常（房颤/室上速）,另一方面对于正常血压和心率只是略有降低，极少导致心动过缓。Ref：《注射地尔硫卓的临床应用》合贝爽作用于L－型钙离子通道，α1亚单位：

Ca++参与血管平滑肌细胞、自律细胞、腺体细胞、血细胞、神经细胞突触释放递质等生理活动，各类钙拮抗剂结构不同，其选择性不同。Ref：第七版《内科学》&《临床药理学》地尔硫卓二氢吡啶类维拉帕米第14页,共47页，2024年2月25日，星期天主要应用范围房颤心室率控制房颤指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）

高血压急症2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）第15页,共47页，2024年2月25日，星期天房颤治疗策略－指南建议心室率控制－基本措施 血流动力学稳定者节律控制－选择性措施 血流动力学不稳定，症状不能耐受者抗栓治疗－必要措施 对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓2006年ESC/AHA/ACC第16页,共47页，2024年2月25日，星期天主要应用范围房颤心室率控制指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）

高血压急症2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）第17页,共47页，2024年2月25日，星期天2006年ACC/AHA/ESC

房颤治疗指南地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室率的I类用药：1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，西地兰和可达龙在控制心率方面都作为II线治疗药物第18页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较随机、双盲、前瞻性研究入选房颤室率>120次/分，SBP≥95mmHg排除标准：

SBP<95mmHg预激综合征 NYHA分级：心功能Ⅳ级支气管哮喘 病窦、房室传导阻滞

Demircan.EMJ.2005:411第19页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较方法：

地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg） 美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg）用药后2、5、10、15、20min观察心室率、BP，评价治疗效果Demircan.EMJ.2005:411第20页,共47页，2024年2月25日，星期天0.25mg/kg0.15mg/kg地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较Ref：Demircan.EMJ.2005:411第21页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓和美托洛尔对血压影响对房颤伴正常血压患者血压的影响：用药后20min地尔硫卓组和美托洛尔组收缩压/舒张压平均下降分别为15.5/9.8mmHg和22.3/11.5mmHg

两组对血压的影响无统计学差异均无明显低血压发生

此剂量范围对正常血压影响小Demircan.EMJ.2005:411第22页,共47页，2024年2月25日，星期天2010ESC房颤指南更新要点强调了房颤处理的整体观念对房颤的处理措施进行了明确定位抗凝提高至房颤治疗的首位室率控制仍然是基本措施、节律控制为选择性措施长期治疗更注重药物安全性首次提出房颤“上游”治疗第23页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓VSβ阻滞剂对室率的控制可以用于阵发性、持续性和永久性房颤室率控制的药物(证据等级：I,A)口服180-360mg/d，分次服用或应用缓释剂，对运动和静息时的心室率控制均有效(证据等级：I,B)可在哮喘和COPD病人长期应用，取代β阻滞剂口服β阻滞剂控制心室率(证据等级ΙA)，两者均禁用：失代偿心衰，宽QRS预激（IIIC）Ref:《2010ESC房颤治疗指南》2010年8月28日第24页,共47页，2024年2月25日，星期天2010ESC房颤指南第25页,共47页，2024年2月25日，星期天目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房颤,室率>120次/分；随机按照1：1：1分至三个组地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第26页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓组3小时取得较好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第27页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比较Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第28页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓vs心功能不适宜严重低血压和失代偿性收缩功能不全高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功能不全）患者仍可考虑应用2010年ESC房颤治疗指南第29页,共47页，2024年2月25日，星期天主要应用范围房颤心室率控制指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）

高血压急症2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制不稳定心绞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）第30页,共47页，2024年2月25日，星期天高血压急症静脉注射用降压药降压药剂量起效持续不良反应第31页,共47页，2024年2月25日，星期天2011年待公布更新后的《中国高血压防治指南》地尔硫卓应用地位增加：地尔硫卓起效5-10min剂量5-15ug/kg/min第32页,共47页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓合贝爽对靶器官的保护第33页,共47页，2024年2月25日，星期天心内膜血流在舒张过程中可见降低心率促进了心脏舒张并且使冠状动脉血流到达可能缺血的心内膜心肌。收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂减少；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。舒张压舒张收缩压收缩心内压力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改善心肌缺血心内膜第34页,共47页，2024年2月25日，星期天心内膜血流的改善效果心内膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平组硝苯地平组合贝爽组合贝爽组合贝爽:心外膜12%↑/心内膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心内膜9%↑

合贝爽扩张冠状动脉血流改善

心内膜血流增加!!-与硝苯地平对照-血流在心外膜、心内膜的变化对照组对照组frontback右心室LV缺血倾向第35页,共47页，2024年2月25日，星期天心肌缺血改善是通过：①增加冠脉血流量(氧供)②降低心脏功能（合贝爽的两种疗效）心肌缺血的两种疗效扩张冠状动脉和扩张侧枝血管降压疗效和降心率①增加缺血心肌的血流②抑制心脏功能改善心肌缺血的氧供需平衡心脏保护效果心第36页,共47页，2024年2月25日，星期天冠状动脉大动脉心肌Ref:MedicamentNews1056地尔硫卓的血药浓度合贝爽作用外周血管降低血压同时保护冠脉心第37页,共47页，2024年2月25日，星期天合贝爽降低外周阻力的同时增加心输出量Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)心第38页,共47页，2024年2月25日，星期天合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小对象：实施外科血肿摘除术患者35例药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较NeurologicalResearch16:97-99(1994)脑第39页,共47页，2024年2月25日，星期天31例血压≥180/110mmHg高血压急症患者方法：2-5μg/kg/min始,继而根据血压逐渐增加滴速,以血压下降至150-160/90-100mmHg或降压幅度接近原血压30%。结果：血压下降同时,尿白蛋白(MAU)、尿MAU/肌酐(Cr)、尿微球蛋白(α1MG)以及α1MG/Cr较用药前下降(P<0.05-0.01)。结论：静脉地尔硫卓在安全、有效降压的同时，还可减少高血压所致肾功能损伤。Ref：《现代医学》

2005,33(3):161-162

地尔硫卓对高血压患者尿微量蛋白效应肾第40页,共47页，2024年2月25日，星期天一项综合了28项随机对照研究的荟萃分析证实：在血压控制水平相同的情况下，双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量增加2%，而非双氢吡啶CCB治疗使蛋白尿排泄量降低30%重视非双氢吡啶CCB的肾脏保护Ref：侯凡凡院士《ChinaMedicalTribune》2009年RA:肾脏入球小动脉的阻力

RE:肾脏出球小动脉的阻力PGC:肾小体内压地尔硫卓扩张肾脏入球小动脉和肾脏出球小动脉⇒近期、远期效应DHP-CCB只强烈的扩张肾脏入球小动脉⇒近期保护肾脏木村玄次郎（国立循環器病中心腎・透析部門）：治療薬

３74（1998)维拉帕米地尔硫卓硝苯地平第41页,共47页，2024年2月25日，星期天P.S20：

slowtheprogressionofnephropathy,theuseofDCCBsasinitialtherapyisnotmoreeffectivethanplacebo.TheiruseinnephropathyshouldberestrictedtoadditionaltherapytofurtherlowerbloodpressureinpatientsalreadytreatedwithACEinhibitorsorARBs.对于延缓肾病的进程，二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCBs）与安慰剂相比没有显著差异。因此，DCCBs应该被限制在已经使用ACEIs或ARBs治疗的患者，为了进一步降低血压之用。美国《ADA指南》:合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用P.S19：

Inthesettingofalbuminuriaornephropathy,inpatientsunabletotolerateACEinhibitorsand/orARBs,considertheuseofnon-DCCBs,β-blockers,ordiureticsforthemanagementofbloodpressure.Useofnon-DCCBsmayreducealbuminuriaindiabeticpatients,includingduringpregnancy无法耐受ACEIs和/或ARBs时，白蛋白尿或肾病患者可以考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non-DCCBs）、β阻滞剂或利尿剂控制血压。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。Ref：DlabetesCare，volume30，Supplement1，January2007第42页,共47页，2024年2月25日，星期天合贝爽有效控制肺血管痉挛提高氧合呼吸机加用地尔硫卓治疗ARDS，可以在机械通气的条件下，通过降低气道峰压和胸内压，减少正压通气时血流动力学的影响，较快地提升和提高氧合，减少呼吸机通气时间，减少呼吸机造成的肺损伤，更有利于改善预后。Ref：《中国现代医学杂志》2004，14（5）肺支持上述结论文献检索：硫氮唑酮对慢性肺心病急性发作期的血流动力学及氧动力学效应Ref：方保民、王辰《中华医学杂志》1998-10-78-10硫氮唑酮、氨茶碱对COPD所致肺心病急性期疗效观察Ref：《中华实用新药杂志》2004-11-5-11硫氮唑酮治疗慢性阻塞性肺疾病合并哮喘疗效观察Ref：《中国呼吸与危重监护杂志》2005-5-4-3静脉注射地尔硫卓治疗先天性心脏病合并重度肺动脉高压Ref：贾明《中华心血管病杂志》2006-5-34-5第43页,共47页，2024年2月25日，星期天主要应用范围房颤心室率控制房颤指南的