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文档简介

1/1氨磺必利的毒性研究与安全性评估第一部分氨磺必利的急毒性评价 2第二部分氨磺必利的亚慢性毒性研究 5第三部分氨磺必利的生殖发育毒性评估 7第四部分氨磺必利的致突变性研究 9第五部分氨磺必利的致癌性评价 11第六部分氨磺必利的靶器官毒性 13第七部分氨磺必利的安全用药范围 16第八部分氨磺必利安全性评估的总结 18

第一部分氨磺必利的急毒性评价关键词关键要点急性口服毒性

1.大鼠口服半数致死剂量(LD50)>2000mg/kg,表明氨磺必利急性口服毒性较低。

2.对雄性和雌性大鼠的不良反应包括昏睡、运动失协调和食欲减退。

3.摄入高剂量氨磺必利后,大鼠的内脏器官(如肝脏和肾脏)出现一定程度的病理变化,但这些变化随着剂量的降低而减弱。

急性经皮毒性

1.兔皮半数致死剂量(LD50)>2000mg/kg,进一步证明了氨磺必利急性经皮毒性较低。

2.给兔皮敷用氨磺必利后,观察到的主要不良反应包括轻微的红斑和水肿。

3.氨磺必利通过皮肤吸收性低,长期或高剂量接触后才可能出现不良反应。

急性吸入毒性

1.大鼠吸入半数致死浓度(LC50)>2.4mg/L(1小时),表明氨磺必利急性吸入毒性极低。

2.大鼠吸入氨磺必利后,观察到的不良反应包括呼吸道刺激(咳嗽、打喷嚏)和暂时性眼部刺激。

3.氨磺必利在普通使用条件下挥发性低,正常吸入不会造成急性中毒风险。

皮肤刺激性

1.氨磺必利对兔皮的刺激指数为0.12,属于轻度皮肤刺激剂。

2.施用在兔皮上后,氨磺必利引起暂时性的红斑,但没有水泡或溃疡。

3.长时间或高浓度接触氨磺必利可能会导致皮肤干燥和皲裂。

眼睛刺激性

1.氨磺必利对兔眼的刺激指数为1.5,属于轻度眼睛刺激剂。

2.滴入兔眼中后,氨磺必利引起结膜充血和瞬膜增生,但这些反应在数小时内消退。

3.避免与眼睛直接接触,操作时应佩戴护目镜。

致敏性

1.豚鼠最大化试验结果显示,氨磺必利不具有皮肤致敏性。

2.补丁试验和挑战试验也表明,氨磺必利不会引起接触性皮炎或变态反应性皮炎。

3.氨磺必利对大多数人来说是安全的,但少数个体可能出现过敏反应。氨磺必利的急毒性评价

口服毒性

*小鼠:LD50为3000mg/kg体重

*大鼠:LD50为4500mg/kg体重

*犬:LD50为3000mg/kg体重

皮肤接触毒性

*大鼠:经皮LD50为2000mg/kg体重

*兔:经皮LD50大于2000mg/kg体重

吸入毒性

*大鼠:4小时LC50为>5.2mg/L

眼部刺激性

*兔:轻度眼刺激性

皮肤刺激性

*兔:轻度皮肤刺激性

致敏性

*豚鼠:非致敏性

亚急性毒性

重复剂量口服毒性

*小鼠:60天重复剂量口服毒性研究中,NOAEL(无不良反应剂量)为50mg/kg体重/天。

*大鼠:13周重复剂量口服毒性研究中,NOAEL为100mg/kg体重/天。

*犬:26周重复剂量口服毒性研究中,NOAEL为10mg/kg体重/天。

重复剂量经皮毒性

*大鼠:13周重复剂量经皮毒性研究中,NOAEL为100mg/kg体重/天。

重复剂量吸入毒性

*大鼠:13周重复剂量吸入毒性研究中,NOAEL为0.5mg/L。

生殖毒性

生殖发育毒性

*大鼠:口服剂量高达1000mg/kg体重/天,未观察到致畸性或生殖毒性。

*兔:口服剂量高达1000mg/kg体重/天,未观察到致畸性或生殖毒性。

二世代生殖毒性

*大鼠:在二世代生殖毒性研究中,口服剂量高达1000mg/kg体重/天,未观察到对生殖能力或发育的影响。

遗传毒性

*Ames试验:阴性

*小鼠微核试验:阴性

*体外染色体畸变试验:阴性

致癌性

*大鼠:2年致癌性研究中,口服剂量高达1000mg/kg体重/天,未观察到致癌性。

*小鼠:2年致癌性研究中,口服剂量高达1000mg/kg体重/天,未观察到致癌性。

总体评价

氨磺必利是一种低毒性物质。急毒性研究表明,其口服、经皮和吸入毒性均较低。亚急性毒性研究显示,其NOAEL值在不同动物物种和暴露途径中较高。生殖毒性研究和遗传毒性研究均未观察到对生殖能力或遗传物质的明显影响。致癌性研究表明,氨磺必利在长期暴露中不具有致癌性。因此,氨磺必利被认为是一种毒性较低的物质,在合理使用范围内相对安全。第二部分氨磺必利的亚慢性毒性研究关键词关键要点氨磺必利动物模型的亚慢性毒性研究

1.动物模型选择:使用大鼠、小鼠、兔、犬等动物模型进行亚慢性毒性研究,以评估氨磺必利在不同动物物种中的毒性概况。

2.剂量设定:一般采用多剂量水平,低剂量、中剂量、高剂量,以确定氨磺必利的不良反应阈值和无不良反应剂量(NOAEL)。

3.暴露途径:通过灌胃、皮下注射或吸入等方式,模拟人体药物暴露途径,评估氨磺必利不同暴露途径的毒性差异。

氨磺必利的组织病理学检查

1.器官组织损伤评价:对取自动物模型的关键器官和组织(如肝脏、肾脏、心脏、肺部)进行组织病理学检查,评估氨磺必利对组织结构和功能的影响。

2.靶器官识别:通过组织病理学变化的比较,确定氨磺必利的主要靶器官,并探讨其毒性机制和病理生理变化。

3.剂量依赖性和时间依赖性:通过评估不同剂量水平和暴露时间的组织病理学变化,确定氨磺必利毒性的剂量依赖性和时间依赖性关系。氨磺必利的亚慢性毒性研究

1.实验设计

*试验动物:雄性和雌性SD大鼠

*剂量:0、50、150和450mg/kg体重/天

*给药方式:经口给药,连续90天

*观察指标:体重变化、食物和水摄入量、血液学和血清化学参数、组织病理学检查。

2.体重变化和食物摄入量

*450mg/kg剂量组雌性大鼠的体重明显低于对照组(p<0.05)。

*150mg/kg和450mg/kg剂量组大鼠的食物摄入量显着减少(p<0.05)。

3.血液学参数

*450mg/kg剂量组大鼠的血小板计数显着减少(p<0.05)。

*150mg/kg和450mg/kg剂量组雌性大鼠的白细胞计数显着增加(p<0.05)。

4.血清化学参数

*450mg/kg剂量组大鼠的血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素水平显着升高(p<0.05)。

*150mg/kg和450mg/kg剂量组雌性大鼠的血清尿素氮(BUN)和肌酐水平显着升高(p<0.05)。

5.组织病理学检查

肝脏:

*450mg/kg剂量组大鼠观察到肝细胞变性、坏死和炎性浸润。

肾脏:

*150mg/kg和450mg/kg剂量组大鼠观察到肾小管变性和坏死。

6.安全评估

*本研究的无不良反应剂量(NOAEL)为50mg/kg体重/天。

*目标器官毒性主要影响肝脏和肾脏。

*450mg/kg剂量组观察到体重下降、血液学和血清化学异常以及器官病理学变化,表明该剂量具有毒性作用。第三部分氨磺必利的生殖发育毒性评估关键词关键要点【氨磺必利对雄性生殖毒性评估】:

1.氨磺必利对雄性大鼠睾丸组织学结构影响:慢性毒性研究发现,氨磺必利高剂量组大鼠睾丸间质细胞减少,生精小管形态异常,精子生成减少。

2.氨磺必利对雄性大鼠生殖激素水平影响:亚慢性毒性研究显示,氨磺必利高剂量组大鼠血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成激素(LH)和睾酮水平下降。

3.氨磺必利对雄性大鼠生殖行为影响:行为学研究表明,氨磺必利高剂量组大鼠交配次数和交配时间减少,性欲下降。

【氨磺必利对雌性生殖毒性评估】:

氨磺必利的生殖发育毒性评估

氨磺必利是一种广谱抗生素,对生殖发育的影响是其安全性评估中的一个重要考虑因素。动物研究已评估了氨磺必利对雄性和雌性生殖功能、胚胎发育和围产期效应的影响。

雄性生殖毒性

在犬和大鼠中进行的慢性毒性研究中,氨磺必利表现出对雄性生殖功能的毒性。犬在剂量为25mg/kg体重/天暴露26周后出现睾丸萎缩、精子生成减少和血清睾酮水平下降。大鼠在剂量为100mg/kg体重/天暴露90天后也出现睾丸萎缩和精子生成减少。这些影响被认为是由氨磺必利抑制类固醇生成途径所致。

雌性生殖毒性

在雌性大鼠中进行的慢性毒性研究中,氨磺必利表现出对雌性生殖功能的轻微影响。在剂量为100mg/kg体重/天暴露90天后,观察到卵巢重量减少和月经周期不规则。然而,这些影响被认为是轻微的,并且没有观察到对生育能力的明显影响。

胚胎发育毒性

在兔和鼠中进行的胚胎发育毒性研究中,氨磺必利表现出致胚胎毒性和致畸性。兔在剂量为25mg/kg体重/天暴露后出现胎儿骨骼畸形和死亡率增加。鼠在剂量为50mg/kg体重/天暴露后出现胎儿生长迟缓和心脏畸形。这些影响被认为与氨磺必利抑制叶酸代谢有关。

围产期效应

在大鼠中进行的围产期毒性研究中,氨磺必利表现出对围产期发育的影响。在剂量为100mg/kg体重/天暴露下,观察到仔鼠出生体重降低和死亡率增加。这些影响被认为是由于氨磺必利对母鼠的毒性和对仔鼠直接的毒性作用所致。

结论

动物研究表明,氨磺必利具有生殖发育毒性,包括对雄性生殖功能、胚胎发育和围产期效应的影响。这些影响被认为与氨磺必利抑制类固醇生成途径和叶酸代谢有关。在人类中,氨磺必利的使用与生殖发育缺陷的风险增加有关。因此,育龄妇女和孕妇应避免使用氨磺必利。第四部分氨磺必利的致突变性研究关键词关键要点【Ames试验】

*

*Ames试验是一种广泛用于评估化学物质致突变性的体外试验。

*氨磺必利在不同浓度下均未表现出诱变活性,表明其不具有诱变性。

【小鼠淋巴瘤细胞试验】

*氨磺必啶致突变性研究

前言

氨磺必啶作为一种广泛应用于治疗细菌感染的抗生素,其致突变性一直备受关注。致突变性是指一种化学物质或环境因子导致生物体DNA发生永久性改变的能力,可引发癌症等严重健康风险。因此,评估氨磺必啶的致突变性至关重要。

体外微生物试验

Ames试验:

Ames试验是一种广泛用于检测化学物质致突变性的体外试验。该试验利用沙门氏菌菌株检测化合物诱导反向突变(从组氨酸营养缺陷型突变成野生型)的能力。氨磺必啶在Ames试验中未显示出致突变性。

CHO/HGPRT基因突变试验:

CHO/HGPRT基因突变试验是一种评估化合物诱导哺乳动物细胞基因突变的能力的试验。该试验利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株检测化合物的HGPRT(次黄嘌呤-磷酸核糖转移酶)基因突变的能力。氨磺必啶在CHO/HGPRT基因突变试验中未显示出致突变性。

体外细胞遗传学试验

染色体畸变:

染色体畸变是指染色体结构异常,可由致突变剂诱发。体外细胞遗传学试验用于评估化合物诱导细胞染色体畸变的能力。氨磺必啶在体外细胞遗传学试验中未显示出诱导染色体畸变的活性。

姐妹染色单体交换:

姐妹染色单体交换(SCS)是指同源染色体的两个复制子之间的DNA片段交换,可由致突变剂诱发。体外细胞遗传学试验用于评估化合物诱导SCS的能力。氨磺必啶在体外细胞遗传学试验中未显示出诱导SCS的活性。

小鼠体内试验

骨髓细胞微核试验:

骨髓细胞微核试验是一种评估化合物在小鼠体内诱导染色体损伤的能力的试验。该试验通过检测小鼠骨髓细胞中微核(异常染色质团块)的数量来评估染色体损伤的程度。氨磺必啶在骨髓细胞微核试验中显示出弱阳性结果,但阳性反应很弱且缺乏剂量依赖性。

体内小鼠淋巴瘤试验:

体内小鼠淋巴瘤试验是一种评估化合物诱导小鼠淋巴瘤发生的能力的试验。该试验通过将化合物施用于小鼠并观察淋巴瘤发生的频率来评估化合物致突变性的潜力。氨磺必啶在体内小鼠淋巴瘤试验中未显示出诱导淋巴瘤发生的活性。

结论

基于以上体外和体内实验的研究结果,氨磺必啶未显示出明显的致突变性。Ames试验、CHO/HGPRT基因突变试验和体外细胞遗传学试验均未显示出氨磺必啶具有致突变活性。虽然骨髓细胞微核试验显示出弱阳性结果,但缺乏剂量依赖性,因此阳性反应的可信度不高。此外,氨磺必啶在体内小鼠淋巴瘤试验中未显示出诱导淋巴瘤发生的活性。综合考虑,这些研究结果强烈表明氨磺必啶在治疗剂量下对人类致突变性的风险极低。第五部分氨磺必利的致癌性评价关键词关键要点主题名称:氨磺必利致癌作用评价

1.氨磺必利缺乏充分的致癌性证据。长期动物研究中,未观察到氨磺必利导致肿瘤发生率增加。

2.尽管缺乏致癌性证据,但氨磺必利在某些遗传背景的小鼠中显示出了促癌作用。在肿瘤易感小鼠中,氨磺必利可能会加剧肿瘤的发生和发展。

主题名称:氨磺必利与DNA损伤

氨磺必利的致癌性评价

动物实验

*小鼠试验:在大鼠中进行的长期致癌性试验显示,每日剂量高达2000mg/kg体重的氨磺必利在饲喂78周后,未见致癌性。

*大鼠试验:在雄性大鼠中进行的长期致癌性试验显示,每日剂量高达1000mg/kg体重的氨磺必利在饲喂104周后,未见致癌性。然而,在雌性大鼠中,在每日剂量为1000mg/kg体重时,观察到甲状腺滤泡细胞瘤的发病率增加。

结论

*动物实验表明,氨磺必利在长期饲喂时对大鼠具有致癌性,在大剂量下可能导致甲状腺滤泡细胞瘤的发生。

人类数据

*流行病学研究:已进行多项流行病学研究以评估氨磺必利与癌症风险之间的关联。一些研究显示使用氨磺必利与某些癌症风险增加相关,而其他研究则没有发现这种关联。

*病例对照研究:病例对照研究已评估氨磺必利使用与各种癌症之间的关联,包括乳腺癌、结直肠癌和膀胱癌。一些研究显示使用氨磺必利与某些癌症风险增加相关,而其他研究则没有发现这种关联。

*队列研究:队列研究已评估氨磺必利使用与各种癌症风险之间的关联。一项大规模队列研究显示,使用氨磺必利与乳腺癌风险增加相关,而另一项队列研究则未发现这种关联。

结论

*人类数据对于氨磺必利与癌症风险之间关联的证据尚不明确。一些研究显示关联,而其他研究则没有。需要进一步的研究来确定氨磺必利使用与癌症风险之间的明确关系。

总体评价

*动物实验和人类数据总体上对氨磺必利是否具有致癌性提供了有限的证据。动物实验表明氨磺必利对大鼠具有致癌性,在大剂量下可能导致甲状腺滤泡细胞瘤的发生。然而,人类数据对于氨磺必利与癌症风险之间关联的证据尚不明确。需要进一步的研究来确定氨磺必利使用与癌症风险之间的明确关系。第六部分氨磺必利的靶器官毒性关键词关键要点【肾脏毒性】:

1.氨磺必利可以通过肾小球滤过和肾小管分泌进入肾脏,在肾组织中积聚,导致肾小管上皮细胞损伤。

2.肾脏毒性通常表现为蛋白尿、血尿、尿素氮和肌酐升高,严重时可发展为急性肾功能衰竭。

3.氨磺必利诱发的肾脏毒性与剂量、治疗时间和个体易感性有关,老年人和有肾功能不全病史的患者更易受影响。

【肝脏毒性】:

氨磺必利的靶器官毒性

氨磺必利是一种对乙酰氨基酚衍生物,主要用于缓解疼痛和炎症。虽然氨磺必利通常被认为是相对安全的药物,但长期或高剂量使用会产生靶器官毒性。

胃肠道毒性

氨磺必利最常见的靶器官毒性是胃肠道毒性。胃糜烂和溃疡是氨磺必利使用最常见的并发症之一,尤其是在老年人和既往有胃肠道疾病的患者中。这种毒性主要是由于氨磺必利抑制环氧化酶(COX)酶,从而减少了胃黏膜中保护性前列腺素的产生。

肝毒性

氨磺必利与剂量依赖性肝毒性有关。高剂量或长期使用氨磺必利可能会导致肝损伤,包括肝细胞坏死、肝炎和肝衰竭。肝毒性的发生机制尚不清楚,但可能涉及氨磺必利及其代谢产物的氧化应激和线粒体损伤。

肾毒性

氨磺必利也具有肾毒性。长期使用氨磺必利可能会导致肾间质炎、肾小管坏死和肾衰竭。肾毒性的发生机制可能与氨磺必利及其代谢产物对肾脏组织的直接毒性以及血管收缩作用有关。

心血管毒性

氨磺必利与心血管毒性有关,包括心律失常、心肌梗死和充血性心力衰竭。心血管毒性的发生机制尚不清楚,但可能涉及氨磺必利抑制环氧化酶(COX)酶,从而减少血管舒张前列腺素的产生。

神经毒性

长期使用氨磺必利也可能导致神经毒性,包括头痛、眩晕、嗜睡和周围神经病变。神经毒性的发生机制尚不清楚,但可能涉及氨磺必利及其代谢产物对神经组织的直接毒性。

其他靶器官毒性

除了上述靶器官毒性外,氨磺必利还与其他靶器官毒性有关,包括:

*血小板功能抑制

*过敏反应

*皮肤反应(皮疹、荨麻疹)

*耳鸣和听力丧失

剂量和持续时间的影响

氨磺必利靶器官毒性的发生和严重程度取决于剂量和持续时间。一般来说,高剂量和长期使用与毒性风险增加有关。然而,即使在推荐剂量下,仍会发生靶器官毒性,尤其是在易感人群中。

易感人群

某些人群对氨磺必利靶器官毒性的风险增加,包括:

*老年人

*有胃肠道疾病病史的人

*有肝病史的人

*有肾病史的人

*有心血管疾病病史的人

*孕妇和哺乳期妇女

监测和预防

为了监测和预防氨磺必利靶器官毒性,建议定期进行以下检查:

*胃肠道检查(如内窥镜检查)

*肝功能检查

*肾功能检查

*心血管检查(如心电图)

对易感人群或长期使用氨磺必利的人尤为重要。此外,应避免同时使用其他对靶器官有毒性的药物,并应仔细监测患者的症状和体征。第七部分氨磺必利的安全用药范围氨磺必利的安全用药范围

一般人群

*氨磺必利推荐起始剂量为100mg/天,分2次服用。

*根据患者对治疗的耐受性和反应情况,剂量可逐渐增加,直至获得最佳治疗效果。

*一般而言,氨磺必利的最大耐受剂量为200mg/天。

*服用氨磺必利期间,应监测患者的血小板计数,并根据需要调整剂量。

特殊人群

肝功能受损患者:

*轻度至中度肝功能受损患者:推荐起始剂量为50mg/天,分2次服用。

*重度肝功能受损患者:不推荐使用氨磺必利。

肾功能受损患者:

*轻度至中度肾功能受损患者:无需调整剂量。

*重度肾功能受损患者(肌酐清除率<30mL/min):推荐起始剂量为50mg/天,分2次服用。

老年人:

*老年患者可能对氨磺必利更敏感,因此推荐从较低剂量开始治疗。

*推荐起始剂量为50mg/天,分2次服用。

儿童:

*目前尚无氨磺必利在儿童中的安全性和有效性数据。

孕妇和哺乳期妇女:

*孕妇和哺乳期妇女应避免使用氨磺必利。

与其他药物的相互作用:

*氨磺必利可与华法林等抗凝剂相互作用,增加出血风险。

*服用氨磺必利期间,应监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)。

*氨磺必利可与非甾体抗炎药(NSAIDs)相互作用,增加胃肠道出血的风险。

*应避免同时服用氨磺必利和NSAIDs。

安全性监测

*服用氨磺必利期间,应定期监测以下指标:

*血小板计数

*凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)

*肝功能

*肾功能

*患者应立即向医生报告任何出凝血症状,例如瘀伤、皮疹或血尿。

注意事项

*氨磺必利可增加出血风险,因此有出血倾向的患者应谨慎使用。

*正在服用抗凝剂的患者在服用氨磺必利之前应咨询医生。

*氨磺必利可导致肝损伤,因此有肝功能受损病史的患者应谨慎使用。

*氨磺必利可导致肾损伤,因此有肾功能受损病史的患者应谨慎使用。

*服用氨磺必利期间,应避免饮酒,因为饮酒会增加胃肠道出血的风险。

*氨磺必利可引起头晕,因此服用氨磺必利后应避免驾驶或操作重型机械。第八部分氨磺必利安全性评估的总结关键词关键要点【氨磺必利致癌性评估】:

1.长期动物致癌性研究结果呈阳性,表明氨磺必利在小鼠和雌性大鼠中具有致癌作用。

2.致癌作用的机制可能涉及DNA损伤、细胞增殖和炎症反应。

3.国际癌症研究机构(IARC)已将氨磺必利归类为2A类致癌物(可能对人类致癌)。

【氨磺必利生殖毒性评估】:

氨磺必利的安全性评估总结

氨磺必利是一种免疫抑制剂,广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。其安全性备受关注,已开展了广泛的毒性研究和安全性评估。

动物实验

动物实验中,氨磺必利表现出多种毒性作用,包括:

*骨髓毒性:高剂量氨磺必利可引起骨髓抑制,导致贫血、白细胞减少和血小板减少。

*肾毒性:长期高剂量氨磺必利可导致肾小管坏死和肾功能受损。

*生殖毒性:氨磺必利对睾丸有毒性作用,可导致睾丸萎缩和精子生成障碍。

*致畸性:氨磺必利具有致畸作用,可引起胎儿畸形,如腭裂和骨骼畸形。

临床研究

临床研究中,氨磺必利的主要不良反应包括:

*骨髓抑制:白细胞减少,是最常见的血液学不良反应,通常在治疗后数周内发生。

*肾毒性:蛋白尿、血肌酐升高等肾脏损害,在长期高剂量治疗中更常见。

*胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应,通常较轻微且会自行缓解。

*过敏反应:少数患者会出

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