多重耐药革兰阴性杆菌感染课件

多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理中国医科大学附属第一医院

感染科

赵宗珉多重耐药革兰阴性杆菌感染产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药革兰阴性杆菌多重耐药革兰阴性杆菌多重耐药革兰阴性杆菌感染专家共识123《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》4《产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识》多重耐药革兰阴性杆菌感染广泛耐药(XDR)全耐药(PDR)多重耐药(MDR)MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物多重耐药菌的定义多重耐药革兰阴性杆菌感染年份参加实验室监测株数革兰阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14478503428271.61356828.42011年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.12013年16845726170973.02286327.02005-2013年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学（CHINET2005-2013）多重耐药革兰阴性杆菌感染肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌（CHINET2005-2013）2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年总的菌株数排序227743394536001362164367047850592877239784572革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289424155204361709大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属检出率(%)不动杆菌属克雷伯菌属多重耐药革兰阴性杆菌感染肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高

（CHINET2005-2013）产ESBL菌检出率(%)2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.716.5多重耐药革兰阴性杆菌感染大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET2005-2013）阿米卡星美罗培南头孢他啶亚胺培南耐药率（%）头孢吡肟舒普深特治星环丙沙星多重耐药革兰阴性杆菌感染克雷伯菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET2005-2013）阿米卡星美罗培南头孢他啶亚胺培南耐药率（%）头孢吡肟舒普深特治星环丙沙星多重耐药革兰阴性杆菌感染铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET2005-2013）阿米卡星美罗培南头孢他啶亚胺培南耐药率（%）头孢吡肟舒普深特治星环丙沙星多重耐药革兰阴性杆菌感染不动杆菌属对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET2005-2013）阿米卡星美罗培南头孢他啶亚胺培南耐药率（%）头孢吡肟舒普深特治星环丙沙星多重耐药革兰阴性杆菌感染嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁（CHINET2005-2013）舒普深左氧氟沙星SMZ-TMP耐药率（%）米诺环素多重耐药革兰阴性杆菌感染广泛耐药(XDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率

(CHINET2005-2013)年份肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌受试株XDR株%受试株XDR株%受试株XDR株%2013110532502.382571632.09024132114.6201287723734.272711091.57827138017.6201163901502.360121091.85958129221.7201050321893.85080861.74949105821.020094556811.84912851.7416370917.020083078100.34130852.1312034010.920073078100.339881293.22718762.82006310750.247021443.027341053.82005208020.124731044.2190427914.7多重耐药革兰阴性杆菌感染努力做出感染部位的病原微生物学诊断合格标本（符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液）培养到的细菌对感染具有诊断价值从与外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生殖道、消化道等获得的呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断感染病原微生物学诊断多重耐药革兰阴性杆菌感染对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素：存在细菌感染的炎症反应有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养感染病原微生物学诊断多重耐药革兰阴性杆菌感染抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物；目标性治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策抗菌治疗总体原则多重耐药革兰阴性杆菌感染根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学／药物效应动力学(PK/PD)选择合适的给药剂量和用药方式需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素抗菌治疗总体原则多重耐药革兰阴性杆菌感染抗菌治疗总体原则抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案多重耐药革兰阴性杆菌感染常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟）四环素类（米诺环素、多西环素）抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）多黏菌素替加环素鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择非多MDR鲍曼不动杆菌感染可根据药敏结果选用β-内酰胺类抗生素等抗菌药物MDRAB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等XDRAB感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中华医学杂志，2012，92（2）：76-83多重耐药革兰阴性杆菌感染鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗

两种抗菌药物联合以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。以多粘菌素E为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素多重耐药革兰阴性杆菌感染鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗

三种抗菌药物联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）＋多西环素＋碳青霉烯类抗生素、亚胺培南＋利福平＋多粘菌素或妥布霉素等国内目前较多采用以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素／多西环素／替加环素／多黏菌素E

国内常用方案多重耐药革兰阴性杆菌感染因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天6g甚至更高剂量头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林-舒巴坦鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗替加环素的临床疗效与MIC值相关，对于MIC值≥1mg/L的不动杆菌感染应该加量（首剂200mg，以后每12小时100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用MIC值较低的药物鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗PDRAB感染常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药，但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性，因此多粘菌素联合β内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案多重耐药革兰阴性杆菌感染具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸）抗假单胞菌头孢菌素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）氨曲南抗假单胞菌喹诺酮氨基糖苷类磷霉素多黏菌素铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗通常采用

β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻多重耐药革兰阴性杆菌感染以敏感的β-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合MDRPA感染或重症铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27TapperHilfMendelsonIgraKuikka68.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Figure：Combinedsusceptibilities(%).Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents.VOL24,NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE多重耐药革兰阴性杆菌感染铜绿假单胞菌肺炎抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类双β-内酰胺类联合治疗铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗国内外指南常推荐联合用药多重耐药革兰阴性杆菌感染铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较

单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3多重耐药革兰阴性杆菌感染国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗碳青霉烯类耐药尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染多重耐药革兰阴性杆菌感染抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂血清药物浓度高于MIC的时间%(T>MIC%)与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分3-4次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效在一般情况下，在临床当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗时间依赖性抗生素多重耐药革兰阴性杆菌感染专家认为β内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持T>MIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案T>MIC是评估时间依赖性抗生素PK/PD的重要参数，延长T>MIC时间可获得更好的疗效1.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–7872.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75对时间依赖性抗生素

延长T>MIC的时间可达到最佳细菌学疗效多重耐药革兰阴性杆菌感染延长T>MIC的方法

★增加单次剂量

★增加给药次数

★延长输注时间或持续输注多重耐药革兰阴性杆菌感染增加单次剂量0显著提高Cmax，对T>MIC的改善有一定作用，但有限增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC

*P<0.05vs0.5g0.5h输注

#P<0.05vs0.5g2h输注多重耐药革兰阴性杆菌感染

G.L.Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50.增加给药次数00最大程度改善T>MIC增加毒性反应：日剂量限制增加医疗费用总药量不变通过增加给药次数可增加%T>MIC可获得更高的细菌学疗效多重耐药革兰阴性杆菌感染亚胺培南(750mgq6h给药120min)获得更长T>MIC时间的患者百分比高达90%13LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787750mgq6h输注30min750mgq6h输注60min750mgq6h输注120min肾小球率过滤(CFR)mL/minT>MIC(1mg/L)时患者百分比(%)延长输注时间或持续输注多重耐药革兰阴性杆菌感染延长输注时间或持续输注00%T>4ⅹMIC

*P<0.05vs0.5g0.5h输注

#P<0.05vs0.5g2h输注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延长亚胺培南输注时间显著延长%T>MIC时间多重耐药革兰阴性杆菌感染延长输注时间或持续输注显著改善T>MIC不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效00延长输注时间或持续输注多重耐药革兰阴性杆菌感染氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物药物抗菌活性随药物浓度增加而增加，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，多要求

Cmax/MIC>10或AUC24/MIC>125氨基糖苷类药物给药方案：日剂量单次给药喹诺酮类药物给药方案：左氧氟沙星日剂量单次给药环丙沙星日剂量分2-3次给药铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗浓度依赖性抗生素多重耐药革兰阴性杆菌感染常用治疗选用药物SMZ-TMPβ内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）替加环素多黏菌素嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐多重耐药革兰阴性杆菌感染严重脓毒症中性粒细胞缺乏混合感染患者无法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗联合治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础，联合其他抗菌药物如β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南亦可选用喹诺酮类联合β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂。无法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗多重