遗传因素与临床用药

关于遗传因素与临床用药1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：同卵双生子------药物代谢速度十分近似；异卵双生子------药物代谢速度有明显差异.一、概述：第2页,共100页，2024年2月25日，星期天个体差异(individualvariation)量反应

质反应特殊药理反应(特异质反应）高敏性耐受性个体间差异个体内差异同一个体的不同时期出现明显不同的药代动力学参数第3页,共100页，2024年2月25日，星期天基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传在药物代谢和疾病中的作用第4页,共100页，2024年2月25日，星期天二、遗传药理学遗传药理学遗传因素对药物反应的影响药效动力学缺陷(Pharmacodynamicdefects)系指因效应器官、组织细胞或受体的遗传性缺陷，使机体对药物的反应产生量或质的变异。药代动力学缺陷(Pharmacokineticdefects)系指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响第5页,共100页，2024年2月25日，星期天基因：具有遗传信息的DNA片段。变异分为：一、单基因变异二、多基因变异遗传药理学的基本概念A腺嘌呤T胸嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶细胞细胞核染色体基因碱基DNA分子第6页,共100页，2024年2月25日，星期天单基因多基因变异的比较第7页,共100页，2024年2月25日，星期天第8页,共100页，2024年2月25日，星期天应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度却相差甚大。同样，异卵双生子安替比林和双香豆素的血浆半衰期的差异是同卵双生子的数倍。

双生子的药动学差异第9页,共100页，2024年2月25日，星期天表型有EM和PM遗传多态性是一种单基因性状。

EM为常染色体显性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子；

PM为常染色体隐性基因遗传，基因变异为纯合子。表型和基因型第10页,共100页，2024年2月25日，星期天弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响第11页,共100页，2024年2月25日，星期天三、药物代谢酶的遗传多态性(一)药物氧化代谢多态性1.异喹胍(debrisoquine,DB)氧化代谢多态性2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代谢多态性3.甲苯磺丁脲(D860)代谢多态性4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性(二)结合代谢多态性—乙酰化代谢多态性(三)水解代谢缺陷第12页,共100页，2024年2月25日，星期天

CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比例CYP450~30%第13页,共100页，2024年2月25日，星期天药物氧化代谢多态性

药物氧化代谢和遗传的关系CYP2D6遗传变异---异喹胍(DB)羟化代谢多态性CYP2C19遗传变异---

S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性CYP2C9遗传变异---甲苯磺丁脲（D860）羟化代谢多态性第14页,共100页，2024年2月25日，星期天临床病人对药物反应（可能引起血压过度下降）药物剂量和血药浓度（20-400mg/d）

服药后尿中原形药和代谢物（8-70%药物未从尿中排泄）异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物。现只用于遗传药理学工具药（探针药）来研究CYP2D6。1.氧化代谢多态性----异喹胍（debrisoquine,DB）服用异喹胍后个体差异大第15页,共100页，2024年2月25日，星期天DB羟化代谢缺陷机制：

DB-PMs肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于EMs。异喹胍羟化代谢过程第16页,共100页，2024年2月25日，星期天(1)药物降压效应和尿中DB含量呈正相关，与4-OH-DB呈负相关(2)代谢比（MR）=DB/4’-OH-DB

服DB8h后，测算尿的MR(3)DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型。DB羟化代谢过程及特点第17页,共100页，2024年2月25日，星期天中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率第18页,共100页，2024年2月25日，星期天不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率第19页,共100页，2024年2月25日，星期天

比较白种人和中国人的DBEM的代谢能力，则中国人的DB羟化代谢能力比白种人弱。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。第20页,共100页，2024年2月25日，星期天MR＜0.2快速代谢型（UM）

广泛代谢型（EM）一个或者两个功能等位基因弱代谢性（PM）两个无用等位基因中间代谢型（IM）无用等位基因和功能减弱的等位基因0.2≤MR＜11≤MR＜12.6MR≥12.6

异喹胍(DB)氧化代谢多态性表型代谢率（MR）=给药总量/代谢的药物量第21页,共100页，2024年2月25日，星期天1975：异喹胍多态性1985：PCR应用1990：CYP2D6等位基因XXXNortriptylline500mg100-450mg10-20mg（normaldose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人数PMIMEMUMCYP2D6多态性基因型和表型第22页,共100页，2024年2月25日，星期天CaseReport62岁.男，因肺炎住院以“标准”剂量的可待因镇咳发生昏迷查吗啡血浓度为预期的20倍查CYP2D6基因型，为超快代谢者第23页,共100页，2024年2月25日，星期天可待因O-去甲基反应N-去甲基反应结合反应吗啡吗啡-3-葡萄苷酸结合物可待因-6-葡萄苷酸结合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物CYP2D6CYP3A4可待因代谢第24页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率（前人研究）第25页,共100页，2024年2月25日，星期天第26页,共100页，2024年2月25日，星期天第27页,共100页，2024年2月25日，星期天注：“/”前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数；之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区域中多复制的频率。Pa值为两个地域间等位基因频率的比较。第28页,共100页，2024年2月25日，星期天由于P450酶系统对底物的专一性较差，故DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P4502D6代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性,即DB-PMs同时也不能代谢其他多种药物。而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。

氧化代谢多态性具有交叉性第29页,共100页，2024年2月25日，星期天与DB羟化代谢多态性相关的临床常用药物第30页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10*87受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10*87受试者羟基美托洛尔药时曲线第31页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10*95受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10*95受试者羟基美托洛尔药时曲线第32页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2D6*1*10**97受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10**97受试者羟基美托洛尔药时曲线第33页,共100页，2024年2月25日，星期天尿药代谢比结果代谢比MR=美托洛尔/羟基美托洛尔第34页,共100页，2024年2月25日，星期天属于抗癫痫药物。现只作工具药用于遗传药理学的研究，体内、外实验中作CYP2C19的底物药来使用。2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代谢多态性第35页,共100页，2024年2月25日，星期天

MP为S-和R-对映体的混合物，S-MP经特异氧化酶P4502C19氧化生成4’-OH-MP

S-MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异，东方人明显高于白种人

S-MP羟化代谢呈二态分布，有EM和PM两种表型

S-MP羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色体隐性基因遗传

DB和S-MP的氧化代谢是由不同的P-450同工酶所催化由各自独立的基因调控MP羟化代谢特点S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代谢多态性第36页,共100页，2024年2月25日，星期天不同种族人群中S－美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率第37页,共100页，2024年2月25日，星期天

不同国家间CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因频率

第38页,共100页，2024年2月25日，星期天第39页,共100页，2024年2月25日，星期天第40页,共100页，2024年2月25日，星期天临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-MPP-450羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用S-MP氧化代谢多态性的意义第41页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2C19基因的主要底物药第42页,共100页，2024年2月25日，星期天

近年来，大量研究资料报道了有关S-美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性。第43页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2C19的基因型和表型mg.h/L口服40mg奥美拉唑后的时间（h）奥美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.35.3±2.2第44页,共100页，2024年2月25日，星期天不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线第45页,共100页，2024年2月25日，星期天3.甲苯磺丁脲(D860)代谢多态性属于口服降血糖药主要被CYP2C9羟化。现作为CYP2C9探针药用于遗传药理学的研究。第46页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2C9基因型频率的分布aP<0.02,说明中国汉族南方人群和北方人群基因型CYP2C9*1/*3有显著性差异。

第47页,共100页，2024年2月25日，星期天CYP2C9基因的主要底物药第48页,共100页，2024年2月25日，星期天不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数第49页,共100页，2024年2月25日，星期天携带2C9*3和*13杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带2C9*3和*13杂合子的个体4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线第50页,共100页，2024年2月25日，星期天

携带2C9*3纯合和*3/*13连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带2C9*3纯合和*3/*13连锁杂合的个体4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线第51页,共100页，2024年2月25日，星期天携带2C9*46和*48杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线

携带2C9*46和*48杂合子的个体4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线第52页,共100页，2024年2月25日，星期天各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比第53页,共100页，2024年2月25日，星期天ATACATTGAC5’3’染色体10q24.2CYP2C9基因第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性9个外显子全长55kb编码490个氨基酸10突变纯和子超低酶活性

CYP2C9*3/*3CYP2C9基因突变ATACATTGAC3’5’第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性低酶活性第54页,共100页，2024年2月25日，星期天(二)结合代谢多态性—乙酰化代谢多态性第55页,共100页，2024年2月25日，星期天EM和PM对异烟肼代谢的差异第56页,共100页，2024年2月25日，星期天1.基因分型慢乙酰化者(PM):N-乙酰转移酶(NAT)基因发生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药物乙酰化速率减慢,相应个体为慢乙酰化表型,表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征.

快乙酰化者(EM):表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征.第57页,共100页，2024年2月25日，星期天2.种族差异

种族EM者占比率埃及人17%白种人30%-50%中国人70%-80%爱斯基摩人＞95%第58页,共100页，2024年2月25日，星期天

乙酰转移酶肝异烟肼异烟肼乙酰异烟肼代谢物（快型）水解乙酰肼(肝损害)◆临床意义1.异烟肼(1)肝炎●异烟肼肝炎中，有86%发生于EM●夏威夷30%TB者服异烟肼导致肝炎第59页,共100页，2024年2月25日，星期天

乙酰转移酶↓周围神经炎(20%)

异烟肼原型药物↑

(慢型)全身红斑性狼疮综合征●异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3%(2)周围神经炎第60页,共100页，2024年2月25日，星期天

(3)联合用药

异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高CNS毒性异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速肝毒性增加。

第61页,共100页，2024年2月25日，星期天(4)治疗方案EM异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。EM1～2次/周TB难治愈,复发率高.第62页,共100页，2024年2月25日，星期天2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪

系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关,最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪。●普鲁卡因胺前瞻性研究:PM发生率29%第63页,共100页，2024年2月25日，星期天3.芳香胺引起膀胱癌

●染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人30倍，与乙酰化状态有关。

●5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。第64页,共100页，2024年2月25日，星期天(三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。第65页,共100页，2024年2月25日，星期天耐受性：白种人＞东方人不良反应：东方人＞白种人东方人：缺陷频发率乙醇脱氢酶:华人及日本人90%,英国4%乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常第66页,共100页，2024年2月25日，星期天(四)水解代谢缺陷假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如：缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或酶数量不足。第67页,共100页，2024年2月25日，星期天一、红细胞酶的缺陷—

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷遗传因素对药效动力学的影响第68页,共100页，2024年2月25日，星期天GSSG↑

缺乏G-6PDNADPH↓GSH↓

红细胞膜上巯基氧化

溶血

具氧化作用药物或食物（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕豆等）第69页,共100页，2024年2月25日，星期天种族差异全世界1亿人存在该酶缺陷犹太人（亚洲地区）＞50%频率黑人10%-20%

中国人2%（广东、广西）6%-8%第70页,共100页，2024年2月25日，星期天可能诱发G-6-PD缺陷者发生溶血的药物溶血程度伯氨喹最强，呋喃类最弱；剂量与溶血的严重程度有关。第71页,共100页，2024年2月25日，星期天二、药物耐受性

1.双香豆素耐受性

抑制双香豆素环氧化物还原酶抗凝血作用（抗凝血药）

双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性。●耐受者需20倍常用量才能产生抗凝血效应。第72页,共100页，2024年2月25日，星期天2.抗维生素D佝偻病耐受者需比常用量大1000倍才起效应。缺陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低。第73页,共100页，2024年2月25日，星期天三、药物敏感性的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.

中国人对

受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上

受体对普萘洛尔的敏感性高有关。

中国人应用同剂量的吗啡，出现明显的消化道反应-恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异，此种差异和遗传因素密切相关。第74页,共100页，2024年2月25日，星期天1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元；第75页,共100页，2024年2月25日，星期天与遗传变异相关的同类药物,应避免使用,或应调整剂量.药物代谢多态性,不仅存在种族差异,也存在个体差异.有很多药物和DB、S-MP、乙酰化代谢的多态性有关.某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发性疾病的诱因遗传缺陷的预防或治疗将有可能性12345

临床用药时应慎重对待遗传变异的问题第76页,共100页，2024年2月25日，星期天当今药物治疗模式：“反复探索”医学观察诊断治疗安全有效毒性无效调整用药观察诊断治疗基因检测安全有效未来治疗模式：“量体裁衣”医学两种医学模式第77页,共100页，2024年2月25日，星期天在癌症个体化治疗中特异肿瘤分子标志物（靶标）的识别是患者个体差异的重要依据；对这些特异肿瘤分子标志物（靶标）的检测是实施癌症个体化治疗的前提和基础。识别和检测的实质是临床分子诊断癌症的个体化用药第78页,共100页，2024年2月25日，星期天癌症的靶向治疗第79页,共100页，2024年2月25日，星期天第80页,共100页，2024年2月25日，星期天他莫昔芬（Tamoxifen）

Tamoxifen：选择性雌激素受体调节剂抗肿瘤药物第81页,共100页，2024年2月25日，星期天依立替康代谢依立替康(前药-无活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝内)SN-38G胆汁二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)与SN38结合为无活性的SN38葡萄糖醛酸苷（SN-38G）正常情况下，SN-38G从胆汁或尿液中清除。UGT1A1*28的葡萄糖醛酸化能力下降。第82页,共100页，2024年2月25日，星期天依立替康毒性(4级中性粒细胞减少)与UGT1A*2859例结肠直肠癌粒细胞减少的发生率：10%*28/*28粒细胞减少的发生率：50%

换药或减量wt/*28粒细胞减少的发生率12.5%

换药或减量wt/wt粒细胞减少的发生率：0%

应用常规剂量10%UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率第83页,共100页，2024年2月25日，星期天吉非替尼为高选择性、强效、可逆的上皮细胞生长因子(EGFR)洛氨酸激酶抑制药

2003年5月美国FDA批准用于晚期非小细胞性肺癌(NSCLC)治疗美国病人有效率仅为1/10(n=216)日本病人有效率为25-30%美国病人在不同人群中的有效率不同女性、腺癌约17%,男性、吸烟约5%Iressa(Gefitinib，吉非替尼)第84页,共100页，2024年2月25日，星期天NSCLC吉非替尼仅10-15%有快速，显著临床疗效EGFR基因18-21外显子编码酪氨酸激酶区，突变（主要是19外显子的缺失和21外显子的点突变，占EGFR突变的绝大多数）使EGFR被配体激活后的磷酸化程度升高，TKI抑制剂疗效更好。突变更常见于亚洲（27.8%/中国大陆、48%/台湾）)、女性，故此类人群有效率较高

IRESSA（Gefitinib，吉非替尼）

第85页,共100页，2024年2月25日，星期天急性淋巴细胞性白血病(ALL)是最常见的小儿白血病基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80%基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率Source:NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;PersonalizedMedicineCoalition,2006.个体化治疗提高癌症治愈率治愈率(%)第86页,共100页，2024年2月25日，星期天急性淋巴细胞性白血病治疗药物:6-MP6-硫代鸟嘌呤三磷酸核苷酸

(有